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第一章 黑色素瘤的流行病学与预防策略1

第一节 发病状况与流行特征1

一、全球范围内的发病状况1

二、流行特征1

三、危险因素3

第二节 预防策略6

一、预防策略6

二、早期诊断7

第三节 黑色素瘤的人群筛查9

一、黑色素瘤的深度分布10

二、早期诊断方法的选择10

三、筛检效果11

四、筛查评价11

五、经济学问题12

六、筛查范围12

七、随机对照的筛查试验12

第二章 黑色素细胞恶性转化机制16

第一节 细胞周期与肿瘤起源学说16

一、基因突变学说16

二、非整倍体学说17

第二节 细胞分裂与基因组稳定性18

一、G1期与细胞增殖的调节18

二、S期与DNA复制19

三、G2期与有丝分裂的进入20

四、有丝分裂20

第三节 细胞周期调控蛋白与肿瘤发生22

一、细胞周期机制的核心——CDK调控机制22

二、细胞周期主要依赖性蛋白激酶和周期蛋白的调控与肿瘤23

第四节 细胞周期监控机制的破坏与基因组紊乱26

一、生长因子与细胞过度增殖26

二、DNA损伤监测点与基因突变27

三、纺锤体组装监测点与染色体异常分离28

第五节 黑色素细胞恶性转化的分子机制31

一、黑色素瘤演变的Clark模型31

二、黑色素瘤发生发展的重要信号通路31

第三章 黑色素瘤的侵袭和转移36

第一节 肿瘤浸润及转移学说36

一、经典转移学说36

二、其他学说37

第二节 肿瘤转移过程38

一、肿瘤细胞增殖和极性的改变及细胞迁移39

二、肿瘤细胞脱落40

三、血管侵袭及管内循环40

四、继发性肿瘤生长41

第三节 肿瘤转移微环境41

一、微环境组成41

二、肿瘤转移的器官特异性41

第四节 肿瘤转移的分子机制43

一、迁移蛋白信号通路及其调节机制43

二、基质蛋白裂解通路及调节47

三、细胞间黏附作用及其调节48

四、肿瘤血管生成相关蛋白在肿瘤转移中的作用机制49

五、可能在肿瘤转移过程中发挥调节作用的分子50

第五节 黑色素瘤侵袭转移的特殊性52

一、黑色素瘤转移灶的分布特点52

二、黑色素瘤卫星结节来源52

三、黑色素瘤区域淋巴结转移机制52

四、黑色素瘤远处转移机制53

第四章 黑色素瘤与免疫系统的相互作用56

第一节 免疫系统的基本组成和功能56

一、免疫细胞56

二、细胞因子58

三、主要组织相容性复合体和抗原递呈58

四、免疫调节机制59

五、抗肿瘤免疫应答过程60

第二节 肿瘤免疫逃逸机制63

一、肿瘤细胞“漏逸”63

二、肿瘤细胞免疫原性降低63

三、肿瘤细胞表达膜型免疫抑制分子和诱导淋巴细胞凋亡65

四、肿瘤细胞诱导抑制性免疫反应65

五、肿瘤血管内皮细胞与免疫逃逸68

第三节 肿瘤免疫学理论的演变68

一、免疫监视学说68

二、人类肿瘤的免疫监视现象69

三、免疫雕刻在肿瘤发生过程中的作用70

四、肿瘤免疫编辑71

五、肿瘤免疫赦免73

第四节 免疫系统在黑色素瘤发病过程中的作用74

一、黑色素瘤抗原74

二、先天性免疫在黑色素瘤发病中的作用75

三、获得性免疫在黑色素瘤发病中的作用76

四、免疫调节及免疫抑制在黑色素瘤发病中的作用78

五、黑色素瘤微环境80

第五章 黑色素瘤干细胞83

第一节 干细胞研究现状83

一、干细胞基本知识83

二、干细胞研究历史84

三、干细胞的应用研究现状85

四、干细胞的应用基础研究现状85

五、干细胞研究存在问题及发展趋势86

第二节 干细胞与恶性肿瘤87

一、肿瘤干细胞研究的临床意义87

二、肿瘤干细胞的形成机制87

三、肿瘤干细胞在恶性肿瘤发生发展中的作用87

第三节 干细胞与黑色素瘤91

一、黑色素干细胞91

二、黑色素瘤干细胞92

三、黑色素干细胞和黑色素瘤干细胞的生物学特性92

第四节 黑色素瘤干细胞的分离鉴定93

一、黑色素瘤干细胞的分离93

二、黑色素瘤干细胞的验证94

第五节 黑色素瘤干细胞的靶向治疗94

一、肿瘤靶向治疗94

二、肿瘤干细胞的靶向治疗96

三、黑色素瘤干细胞的靶向治疗97

第六章 皮肤黑色素瘤的诊断和分期101

第一节 皮肤黑色素瘤的临床表现101

一、浅表扩散型恶性黑色素瘤101

二、结节型黑色素瘤101

三、恶性雀斑样黑色素瘤101

四、肢端雀斑样黑色素瘤102

第二节 皮肤黑色素瘤的影像诊断103

一、胸部X线照片103

二、超声检查103

三、计算机断层扫描104

四、磁共振成像105

五、正电子发射体层显像106

六、PET/CT107

七、骨显像107

八、前哨淋巴结活检107

第三节 皮肤黑色素瘤的鉴别诊断108

一、皮肤良性疾病109

二、其他类型的皮肤恶性肿瘤110

第四节 皮肤黑色素瘤的分期111

一、第6版TNM分期系统111

二、第6版TNM临床分期与预后的关系114

三、复发危险程度评估115

四、第6版AJCC皮肤黑色素瘤分期系统的不足之处115

五、第7版AJCC皮肤黑色素瘤分期系统117

第七章 黑色素瘤的外科治疗122

第一节 原发灶的外科治疗122

一、诊断性活检122

二、外科切缘122

三、显微镜外科技术与黑色素瘤123

第二节 前哨淋巴结活检术124

一、前哨淋巴结活检的概念124

二、前哨淋巴结活检技术124

三、前哨淋巴结活检的意义125

四、前哨淋巴结活检存在的问题125

第三节 腹股沟淋巴结清扫术126

一、腹股沟区的应用解剖126

二、腹股沟淋巴结清扫术127

三、腹股沟淋巴结清扫术术后护理128

四、腹股沟淋巴结清扫术并发症129

第四节 腋窝淋巴结清扫术129

一、腋窝的应用解剖129

二、腋窝淋巴结清扫术130

三、腋窝淋巴结清扫术术后护理131

四、腋窝淋巴结清扫术并发症131

第五节 黑色素瘤肺转移的外科治疗131

一、黑色素瘤肺转移的临床诊断131

二、黑色素瘤肺转移的全身治疗132

三、肺转移瘤手术发展史132

四、黑色素瘤肺转移的手术指征及禁忌证132

五、影响手术疗效的相关因素132

六、黑色素瘤肺转移的手术方法133

七、黑色素瘤肺转移手术后的预后分析133

第六节 黑色素瘤肝转移的外科治疗134

一、肝转移瘤的手术切除134

二、黑色素瘤肝转移手术的预后影响因素134

三、肝转移灶的消融治疗135

四、不可切除病灶转化为可切除病灶的治疗方法135

五、黑色素瘤肝转移的其他治疗方法135

第七节 黑色素瘤胃肠道及腹腔内转移的外科治疗136

一、黑色素瘤胃肠道转移的临床诊断136

二、黑色素瘤胃肠道转移的治疗136

三、黑色素瘤胃肠道转移的预后136

四、黑色素瘤腹腔内转移的诊断和治疗137

第八章 组织修复技术在肢体黑色素瘤治疗中的应用139

第一节 皮瓣修复的一般知识139

一、皮肤的解剖生理特点139

二、皮瓣类型139

三、黑色素瘤术后创面修复的皮瓣设计141

第二节 常见带蒂皮瓣在黑色素瘤治疗中的应用141

一、肩背胸部腋窝创面修复141

二、前臂腕手部缺损修复142

三、下肢缺损修复143

四、腹股沟会阴及下腹部缺损修复143

第三节 足跟皮肤黑色素瘤的切除与修复144

一、足底内侧岛状皮瓣144

二、足底外侧皮瓣146

三、其他类型的皮瓣146

第九章 黑色素瘤化学治疗原理148

第一节 细胞死亡形式148

一、细胞坏死148

二、程序性细胞死亡148

第二节DNA损伤修复原理153

一、DNA损伤修复途径153

二、DNA损伤检查点154

三、DNA修复与肿瘤155

第三节 黑色素瘤的耐药机制156

一、化疗药物剂量与疗效的关系156

二、黑色素瘤的基本耐药机制156

三、达卡巴嗪（氮烯咪胺）和替莫唑胺的耐药机制158

四、铂类药物的耐药机制159

五、微管动力学不稳定抑制剂的耐药机制159

第十章 化疗药物对免疫系统的调节作用163

第一节 化学治疗对免疫系统的影响163

一、肿瘤细胞死亡对免疫系统的影响163

二、化疗对免疫系统的直接影响164

第二节 免疫原性细胞死亡167

一、热休克蛋白167

二、MFG-E8168

三、钙网蛋白168

四、HMGB1169

五、NKG2D配体169

六、单克隆抗体169

第三节 调节免疫反应的化疗药物171

一、吉西他滨171

二、多柔比星173

三、奥沙利铂174

第十一章 黑色素瘤化学治疗的临床实践178

第一节 化学治疗现状178

第二节 黑色素瘤常用化疗药物的药理特点178

一、烷化剂类178

二、铂类180

三、微管蛋白抑制剂181

第三节 黑色素瘤常用化疗方案183

一、单药治疗183

二、联合化疗方案187

第十二章 黑色素瘤的细胞因子治疗193

第一节 干扰素193

一、IFN-α辅助治疗193

二、IFN-α姑息治疗196

三、IFN-α作用机制196

四、自身免疫反应与IFN-α治疗197

第二节 白细胞介素-2197

第三节 其他细胞因子治疗198

一、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子198

二、胸腺肽-α1199

三、细胞因子联合治疗方案199

第四节 生物化疗199

一、IFN-α联合化疗200

二、含IL-2的生物化疗方案200

第十三章 黑色素瘤的抗体治疗204

第一节 抗体结构与功能204

一、抗体生成的免疫学原理204

二、抗体分子结构205

三、抗体的生物学功能207

四、抗肿瘤抗体的分类209

第二节 抗体治疗在黑色素瘤中的应用210

一、非结合型抗体210

二、结合型单克隆抗体211

三、影响抗体疗效的因素213

四、单克隆抗体治疗黑色素瘤的临床研究214

第十四章 黑色素瘤的主动免疫治疗222

第一节 肿瘤疫苗的理论基础222

一、肿瘤抗原222

二、黑色素瘤抗原224

三、肿瘤抗原的加工、处理与递呈226

四、肿瘤疫苗的设计226

第二节 黑色素瘤疫苗的临床研究226

一、全细胞肿瘤疫苗226

二、蛋白／多肽疫苗227

三、肽-热休克蛋白疫苗228

四、核酸疫苗233

五、抗独特型抗体疫苗235

六、树突细胞为基础的肿瘤疫苗237

七、异种疫苗239

第十五章 黑色素瘤的过继性免疫治疗244

第一节CTL和NK杀伤靶细胞的机制244

一、NK和CTL杀伤靶细胞的分子机制244

二、NK活化机制245

三、CTL活化机制245

第二节 过继性免疫细胞治疗的临床研究246

一、淋巴因子活化的杀伤细胞246

二、细胞因子活化的杀伤细胞246

三、肿瘤浸润淋巴细胞247

四、供体淋巴细胞输注247

第三节 改进过继性免疫细胞治疗的常用策略247

一、免疫删除联合TIL过继性治疗247

二、抗原特异性CD8+ CTL过继性治疗247

三、抗原特异性C D4+T细胞过继性治疗247

四、T细胞过继性治疗联合肿瘤疫苗248

五、NK与NKT过继性治疗248

六、基因工程重组T细胞过继性治疗248

第四节 发展过继性免疫细胞治疗技术亟待解决的问题249

一、终产品的细胞表型250

二、淋巴细胞来源252

三、肿瘤抗原的选择252

四、抗原递呈方式253

五、T细胞寿命253

六、过继性免疫细胞输注方案254

七、其他增强过继性免疫细胞效率的辅助措施254

八、毒性反应254

第十六章 黑色素瘤的基因治疗258

第一节 黑色素瘤基因治疗导入系统258

一、病毒载体系统258

二、非病毒载体基因转导技术261

三、物理方法介导的基因转导技术262

第二节 黑色素瘤癌基因与抑癌基因262

一、家族性黑色素瘤易感基因262

二、黑色素细胞谱系基因263

三、抑癌基因264

四、凋亡调节因子266

五、黑色素瘤的新治疗靶标266

第三节 非编码RNA与黑色素瘤267

一、黑色素瘤的miRNA表达谱267

二、RNAi肿瘤靶标的确认和治疗269

第四节 黑色素瘤的自杀基因治疗269

第五节 黑色素瘤的抗血管生成基因治疗270

一、用于基因治疗的血管生成抑制剂270

二、黑色素瘤抗血管生成疗法271

第六节 黑色素瘤的基因疫苗272

一、DNA疫苗和病毒载体疫苗272

二、细胞因子修饰的肿瘤细胞疫苗273

第十七章 黑色素瘤的小分子靶向药物治疗275

第一节BRAF基因突变与黑色素瘤277

一、BRAF基因的结构和功能277

二、BRAF在黑色素瘤发病过程中的作用277

三、靶向BRAF的小分子药物278

第二节NRas基因突变与黑色素瘤280

一、Ras基因的结构和功能280

二、NRas基因突变在黑色素瘤发病过程中的作用280

三、靶向Ras的小分子药物281

第三节c-kit基因突变与黑色素瘤282

一、c-kit基因的结构和功能282

二、c-kit信号的调控途径283

三、靶向c-kit的小分子药物283

第四节 针对PI3 K/AKT途径的小分子靶向药物284

一、PI3 K/AKT/mTOR途径与黑色素瘤284

二、靶向PI3 K/AKT/mTOR小分子抑制剂284

第五节 作用于其他信号通路的小分子靶向药物286

一、沙利度胺286

二、Axitinib286

三、Bcl-2反义核酸287

四、靶向氧化应激反应药物287

第十八章 黑色素瘤的放射治疗290

第一节 黑色素瘤放射治疗原则290

一、黑色素瘤的放射生物学特性290

二、放射治疗的适应证291

三、放射治疗原则291

四、放射治疗技术292

第二节 黑色素瘤放射治疗的临床实践293

一、局域的放射治疗293

二、远处转移灶的放射治疗295

第十九章 黑色素瘤的微创治疗298

第一节 区域化疗298

一、隔离肢体热灌注化疗298

二、隔离肢体热输注化疗299

第二节 热消融300

一、射频消融300

二、微波消融303

三、激光消融303

第三节 放射性粒子植入303

一、放射性粒子植入治疗的生物学特性303

二、放射性粒子的物理学特点304

三、放射性粒子植入方式305

四、放射性粒子植入治疗的可行性分析305

五、放射性粒子植入治疗的适应证306

六、放射性粒子植入治疗的禁忌证306

七、放射性粒子植入治疗的操作规程及方法306

八、放射性粒子植入治疗的临床疗效评价307

第二十章 黑色素瘤的个体化治疗和多学科综合治疗310

第一节 肿瘤个体化治疗的理论基础310

第二节 肿瘤标志物的临床分析技术311

一、荧光原位杂交技术311

二、比较基因组杂交技术312

三、DNA序列分析技术312

四、PCR和荧光定量PCR技术313

五、基因芯片和蛋白质芯片技术314

第三节 黑色素瘤的分子分型和个体化治疗315

一、黑色素瘤分子分型与分子靶向药物治疗315

二、分子标志指导下的黑色素瘤化疗和免疫治疗317

第四节 黑色素瘤多学科综合治疗的思考319

一、当代肿瘤治疗技术的进步319

二、治疗技术进步带来治疗模式的演变319

三、发展治疗新模式的关键是提高治疗的准确度321

第二十一章 特殊部位黑色素瘤324

第一节 眼睛黑色素瘤324

一、流行病学324

二、临床特征324

三、组织学特征325

四、诊断及预后325

五、治疗325

六、结膜黑色素瘤326

七、眼周皮肤黑色素瘤327

第二节 黏膜来源黑色素瘤327

一、消化道黏膜来源的恶性黑色素瘤327

二、呼吸道黏膜来源的恶性黑色素瘤329

三、泌尿生殖系统来源的恶性黑色素瘤330

第三节 结缔组织和神经组织来源的黑色素瘤331

第二十二章 免疫监测技术在黑色素瘤治疗中的应用335

第一节 体内抗原特异性免疫监测技术335

第二节 体外免疫反应监测技术335

一、传统T细胞免疫反应监测技术335

二、单细胞水平的T淋巴细胞免疫反应检测技术336

三、遗传学方法分析T淋巴细胞免疫反应的检测技术338

四、体液免疫反应的检测技术339

第三节 常用免疫监测技术的评估339

一、以T淋巴细胞结构为基础的检测方法339

二、以淋巴细胞功能为基础的检测方法340

三、分析CD8+T淋巴细胞功能的检测方法341

第四节 免疫监测技术在肿瘤生物治疗临床试验中的应用及实例分析341

一、免疫监测在肿瘤免疫治疗临床试验中的作用341

二、C疫苗临床试验的免疫监测及评估实例分析341

三、肽疫苗免疫治疗临床试验的免疫监测343

四、基因治疗临床试验的免疫监测344

附录2010年NCCN黑色素瘤专家共识346