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第1部分　膜渗透和口服吸收的研究1

第1章　用于药物吸收的物理化学方法（钟大放　译）1

1.1 引言3

1.2　类药性3

1.3　溶出度和溶解度4

1.4　解离度（pKa）5

1.5　亲脂性6

1.6　分子大小和形状6

1.7　氢键7

1.8　两亲性7

1.9　通透性8

参考文献10

第2章　lgD和pKa的高通量测定（钟大放　译）17

2.1 引言18

2.2　离子化和亲脂性的关系19

2.3　lgD的测量20

2.4　pKa的测量26

2.5　关于高通量分析化学的一些想法31

致谢31

参考文献32

第3章　通透性的高通量测定方法（钟大放　译）36

3.1 引言37

3.2　人造膜通透性测定中的历史性发展37

3.3　理想的体外人造膜通透性模型40

3.4　PAMPA的新方向43

致谢54

参考文献55

第4章　用Caco-2细胞模型和新兴的方法预测药物在肠内转运：概述（孙英华　何仲贵　译）58

4.1 引言59

4.2　使用Caco-2细胞株模型的研究59

4.3 Caco-2细胞模型在预测肠内药物转运的局限性61

4.4　结论65

致谢65

参考文献66

第5章　药物研发中的细胞培养：工业前景（孙英华　何仲贵　译）74

5.1　引言75

5.2　在药物开发不同阶段的渗透性筛选76

5.3　评价肠黏膜渗透性的细胞培养77

5.4　对肠透过性的筛选80

5.5　细胞模型在转运机制研究方面的应用88

5.6　结论94

参考文献94

第6章 利用动物测定吸收和生物利用度（钟大放　译）107

6.1　引言108

6.2　关于吸收和生物利用度110

6.3　动物种类的选择111

6.4　方法112

6.5　体内测定生物利用度的方法114

6.7　动物模型的相关适用性116

6.6　吸入给药116

6.8　预测人用剂量117

6.9　结论119

参考文献120

第7章　人胃肠道的体内通透性研究（钟大放　译）125

7.1 引言126

7.2　人经口服给药后肠道吸收（fa）、系统前代谢（EG和EH）以及绝对生物利用度（F）的药物动力学定义128

7.3　体肠灌流技术的方法学特征128

7.4　细胞间被动扩散132

7.5　跨细胞被动扩散133

7.6　转运蛋白介导的肠道吸收135

7.7　空肠转运和代谢138

7.8　药物在不同部位转运和代谢的差异142

7.9　结论143

参考文献143

第2部分　药物的溶出和溶解性152

第8章　药物在胃肠道的溶出和吸收（张向荣　赵明　译）152

8.1　溶出153

8.2　吸收模型156

8.3 胃肠道的影响因素158

8.4　增溶和溶出161

参考文献164

第9章　在药物发现、化学合成和分析目的改变条件下的水溶性（钟大放　译）169

9.2　化合物的合成170

9.3　化合物的物理形态170

9.1 引言170

9.4　化合物的分散171

9.5　化合物的物理形态：Ostwald's阶段规则171

9.6　多晶型和水溶性171

9.7　溶解度、效力和渗透性之间的关系174

9.8 口服活性化合物的可接受水溶性174

9.9　溶解度的实际应用：开发与发现阶段175

9.10　药物发现早期未定性的固体化合物178

9.11　药物发现早期阶段中溶于DMSO的固体179

参考文献180

第10章 结晶性药物水溶性的影响因素（钟大放　译）181

10.3　溶解度数据组182

10.2　结晶性182

10.1 引言182

10.4　MLR分析183

10.5　Absolv方法183

10.6 PLS方法185

10.7　讨论186

致谢186

参考文献186

第3部分　转运蛋白和代谢在口服吸收中的作用189

第11章 胃肠道内药物转运蛋白（孙进　何仲贵　译）189

11.1 引言191

11.2　肠道转运蛋白194

11.3　总结208

参考文献209

第12章　肝脏转运（孙进　何仲贵　译）229

12.1 引言230

12.2　肝的摄取230

12.3　胆汁排泄233

12.4　个体间转运蛋白活性的差异237

12.5　药物相互作用238

12.6　结论239

参考文献239

第13章　肠壁代谢对药物生物利用度中的重要性（钟大放　译）249

13.1　引言250

13.2　人体胃肠道250

13.3　酶在肠壁上的表达251

13.4 口服吸收的非代谢障碍254

13.5　结论258

参考文献258

第14章　修饰细胞系（钟大放　刘克辛　译）263

14.1　引言264

14.2　细胞／载体系统264

14.3　专一性代谢酶的表达266

14.4　转运蛋白的表达267

参考文献269

第4部分　用于药物吸收和生物利用度的计算方法272

第15章　肠道吸收：极性表面积的作用（张向荣　赵明　译）272

15.1　引言273

15.2　药物通过小肠上皮细胞的转运274

15.3　被动膜渗透性和极性表面积275

15.4　分子表面积参数的形成276

15.5　极性表面积及其在药物发现中应用276

15.6　分割总表面积及其在药物发现过程的潜在应用277

15.7　前景预测和结论279

致谢280

参考文献280

第16章　计算分子性质和多元统计分析预测吸收（张向荣　赵明　译）285

16.1　引言286

16.2　影响吸收的因素286

16.3　数据集287

16.4　吸收计算模型312

16.5　统计学方法319

参考文献322

第17章　VolSurf：一种预测药物ADME性质的工具（张淑秋　译）325

17.1　引言326

17.2　分子描述参数326

17.3　实例：结构-处置之间的关系328

17.4　结论334

软件334

致谢335

参考文献335

第18章　吸收、代谢及生物利用度的模拟（张淑秋　译）336

18.1　引言：口服吸收有关的模拟研究337

18.2　背景337

18.3　基于规则的计算警戒法在早期研究中的应用338

18.4　早期发现过程中的机理模拟（ACAT模型）344

18.5　生物利用度的机理模拟（药物开发）349

18.6　结论350

参考文献351

第19章　生物利用度的预测（张淑秋　译）355

19.1　引言356

19.2 口服生物利用度的定义356

19.3　用in silico模型估计人体口服生物利用度358

19.4　用体外模型预测人和其他物种的口服生物利用度362

19.5　用体内方法根据动物药物动力学研究估计人体口服生物利用度364

19.6　优化口服生物利用度需考虑的因素364

参考文献365

第20章　P-糖蛋白的结构-活性关系（张淑秋　赵明　译）367

20.1　引言368

20.2　脂质结合对SAR的作用369

20.3　对药效团的研究372

20.4　SAR指导下的试验结果377

20.5　P-gp调节或抑制作用381

参考文献384

第5部分　药物开发的有关问题391

第21章　生物药剂学分类系统在目前与将来的应用（钟大放 译）391

21.1　引言392

21.2 吸收及口服药物生物利用度的定义394

21.3　溶出度和溶解度394

21.4　肠有效通透系数398

21.5　肠腔内的降解及结合401

21.6　生物药剂学分类系统402

21.7　结论411

声明411

参考文献411

第22章　前体药物（钟大放 译）417

22.1　引言418

22.2　前体药物设计419

22.3　肽类前体药物和环肽前体药物的概念420

22.4 针对PepT1介导吸收设计前体药物420

22.5　定位活化423

22.6　结论423

参考文献424

第23章　现代药物传送方法：口服给药的生理学因素（张淑秋　译）429

23.1　引言430

23.2　靶组织430

23.3 胃肠道上部：口腔和食道431

23.4 胃肠道中部：胃和小肠432

23.5　胃肠道的下部：结肠436

23.6　病理生理学因素对转运的影响438

23.7　病理生理学因素对渗透性影响440

23.8　pH441

23.9　结论441

参考文献441

索引446