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第1章 先导化合物的产生1

1.1 随机合成筛选2

1.2 类同合成法6

1.3 天然生物活性物质7

1.4 活性亚结构的拼接12

1.5 生物合理设计14

参考文献23

第2章 结构与活性定量关系24

2.1 Hansch-Fujita法25

2.2 模式识别29

2.2.1 确定特征30

2.2.2 预处理和特征提取31

2.2.3 判别分析31

2.3 分子连接性指数法32

2.3.1 环状结构的影响36

2.3.2 不饱和度的影响36

2.3.3 杂原子的影响37

2.3.4 分子连接性指数计算示例37

2.3.5 分子连接性指数法的应用示例39

2.4 Free-Wilson模型44

2.5 人工神经网络方法48

2.5.1 多层前馈网络50

2.5.2 网络学习过程51

2.5.3 误差反传算法51

2.6 取代基参数54

2.6.1 疏水性参数54

2.6.2 电子效应参数65

2.6.3 立体效应参数70

2.6.4 指示变量76

参考文献77

第3章 三维定量构效关系（3D-QSAR）81

3.1 分子形状分析方法83

3.2 距离几何学方法84

3.3 比较分子力场分析方法87

3.4 CoMFA在农药中应用举例92

3.4.1 A环的取代基效应92

3.4.2 B环的取代基效应92

3.4.3 2D-QSAR分析95

3.4.4 3D-QSAR分析96

参考文献97

第4章 先导化合物取代基的优化技巧98

4.1 经验设计101

4.2 单变量设计104

4.3 随机设计107

4.4 全因素分析116

4.5 序列单向优化120

4.6 多位置取代的设计121

参考文献123

第5章 生物等排取代125

5.1 生物等排体125

5.2 生物等排体的类型128

5.3 生物等排取代在先导优化中的应用131

5.4 应用实例133

5.4.1 除草剂133

5.4.2 杀虫剂135

5.4.3 杀菌剂137

5.5.1 数据库138

5.5 EMIL系统138

5.5.2 系统操作140

5.6 展望142

参考文献142

第6章 生物合理设计145

6.1 受体未知情况下的分子设计149

6.2 基于受体结构的药物分子设计150

6.2.1 分子对接算法153

6.2.2 连接算法154

6.2.3 生长算法155

参考文献163

第7章 药效团165

7.1 药效团的基本概念165

7.1.1 药效团165

7.1.2 药效团要素的选择166

7.1.3 药效团要素的表示方法167

7.1.4 非单一结合位点170

7.2 药效团识别的一般方法171

7.2.1 活性类似物方法171

7.2.2 使用构象分析和化学统计学方法来识别药效团175

7.2.3 使用距离几何方法来识别药效团178

7.2.4 基于分子静电势（MEP）的药效团识别179

7.2.5 3D-QSAR方法的使用180

7.3 用于药效团识别的一些软件182

7.4 药效团几何位置的实验校正183

7.4.1 分析比较化合物的结合亲和性183

7.4.2 分析限定化合物183

7.4.3 结合构象的生物物理测定184

7.4.4 配体－受体复合物结构的生物物理测定185

7.4.5 自由配体构象的生物物理测定186

7.5 药效团模型的应用范围187

7.5.1 药效团模型和数据库搜寻187

7.5.2 药效团模型和3D-QSAR188

7.5.3 药效团模型和从头设计188

7.5.4 药效团模型和组合化学库的设计189

7.6 三维药效团识别及应用举例193

7.6.1 原卟啉原氧化酶抑制剂的药效团模型194

7.6.2 乙酰乳酸合成酶抑制剂的药效团模型200

7.6.3 使用三维药效团设计选择性的5－羟色胺5-HT1A受体拮抗剂207

7.7 满意的药效团模型的标准——药效团模型的范围和局限性209

7.8 结论210

参考文献211

第8章 组合化学214

8.1 化合物库的合成方法215

8.1.1 固相有机合成方法215

8.1.2 液相有机合成方法219

8.2 组合化合物库的分析方法224

8.3 组合库的生物活性测试方法226

8.3.1 固相筛选226

8.3.2 液相筛选227

8.4 组合技巧228

8.4.1 混合与切分及其类似法228

8.4.2 索引法232

8.4.3 编码策略233

8.5 药物设计与组合化学的结合237

8.6 展望240

参考文献242

第9章 QSAR在农药分子设计中的应用245

9.1 选择性除草剂苯嗪草酮（metamitron）的设计245

9.2 新型除草剂溴丁酰草胺的设计247

9.3 苯甲酰基脲及双酰肼类昆虫生长调节剂的构效关系250

9.4 N－苯基酰亚胺类杀菌剂的构效关系及分子设计256

9.5 硫代磷酰胺酯类化合物的结构与除草活性研究261

9.5.1 Hansch法进行QSAR研究262

9.5.2 生物活性测定方法263

9.5.3 物理化学参数的选定264

9.5.4 结构与活性关系研究268

9.5.5 利用人工神经网络对构效关系的分析272

9.6 结束语282

参考文献283

第10章 ALS酶抑制剂的生物合理分子设计285

10.1 ALS抑制剂的结构特征及其与受体的结合部位285

10.2 QSAR研究288

10.3 3D-QSAR研究293

10.4 非线性QSAR研究294

10.5 关于受体作用模型与新型除草剂的分子设计295

10.6 结束语298

参考文献299

第11章 光合系统Ⅱ电子传递抑制剂的分子设计302

11.1 光合系统Ⅱ电子传递抑制剂研究现状304

11.2 PSⅡ光合反应中心D1蛋白质的同源模建308

11.2.1 D1蛋白质序列的选择308

11.2.2 同源序列对比309

11.2.3 D1蛋白质的同源模建310

11.2.4 结果311

11.2.5 底物QB与D1相互作用模型的建立312

11.2.6 格点扫描313

11.3 光合系统Ⅱ抑制剂与D1相互作用复合物模型的建立314

11.3.1 尿嘧啶类抑制剂316

11.3.2 三嗪类抑制剂319

11.3.3 1,2,4－三嗪酮类抑制剂321

11.3.4 脲类抑制剂323

11.3.5 氨基甲酸酯类除草剂325

11.4 基于D1蛋白质结构的PSⅡ电子传递抑制剂设计326

11.4.1 位点特征化328

11.4.2 计算格点329

11.4.3 分子对接与打分329

11.5 氰基丙烯酸酯类化合物329

参考文献332