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第1部分 药物和辅料表征的理论和技术1

第1章 固体制剂的溶解度3

1.1 引言3

1.1.1 溶解度在制剂研发中的作用3

1.1.2 溶解度和溶出速率的基本概念3

1.2 溶液热力学4

1.2.1 混合的体积4

1.2.2 混合焓4

1.2.3 混合熵变5

1.2.4 混合自由能5

1.3 溶解度的理论估算5

1.3.1 理想溶液5

1.3.2 结晶效应5

1.3.3 非理想溶液7

1.3.4 规则溶液理论7

1.3.5 水溶液理论7

1.3.6 一般溶解度方程（GSE）8

1.4 候选药物的增溶9

1.4.1 通过控制pH和成盐增加溶解度9

1.4.2 通过络合作用增溶10

1.4.3 通过潜溶剂增溶11

1.4.4 通过表面活性剂增溶（胶束增溶）12

1.4.5 通过组合方法增溶12

1.5 溶解度的测定14

1.5.1 溶质和溶剂的稳定性15

1.5.2 振荡器和容器15

1.5.3 过量未溶解溶质的存在15

1.5.4 平衡的确定16

1.5.5 相分离16

1.5.6 溶解相中溶质含量的测定16

1.5.7 实验条件16

参考文献17

第2章 晶体和无定形固体19

2.1 引言19

2.2 固体的定义和分类19

2.3 热力学和相图20

2.3.1 多晶型20

2.3.2 溶剂化物／水化物24

2.3.3 共晶26

2.3.4 无定形固体26

2.4 制药相关性和启示27

2.4.1 溶解度28

2.4.2 溶出速率和生物利用度28

2.4.3 吸湿度28

2.4.4 反应性和化学稳定性29

2.4.5 机械性能29

2.5 固体间的转变30

2.5.1 热诱导30

2.5.2 蒸气诱导31

2.5.3 溶剂诱导32

2.5.4 机械压力诱导32

2.6 生成固体的方法33

2.6.1 通过气体33

2.6.2 通过液体33

2.6.3 通过固体33

2.7 无定形药物和固体分散体34

2.7.1 无定形相的特征34

2.7.2 无定形固体分散体的特征35

2.7.3 无定形药物和分散体的结晶37

2.8 专题40

2.8.1 多晶型筛选和稳定型筛选40

2.8.2 高通量结晶技术40

2.8.3 结晶技术的微型化40

参考文献40

第3章 固体表征的分析技术45

3.1 引言45

3.2 分析技术与方法概述46

3.3 显微镜方法46

3.3.1 光学显微技术46

3.3.2 电子显微技术47

3.4 热分析法47

3.4.1 差示扫描量热法47

3.4.2 热重分析法48

3.4.3 微量量热法48

3.5 衍射技术48

3.5.1 单晶X射线衍射48

3.5.2 粉末X射线衍射48

3.6 振动光谱49

3.6.1 红外光谱50

3.6.2 拉曼光谱50

3.6.3 近红外光谱50

3.7 固态核磁共振光谱50

3.8 吸附技术51

3.9 其他技术52

3.10 通过互补分析技术表征固体52

3.11 结论54

致谢54

参考文献54

第4章 盐的筛选：现代制药研究和开发过程中的新挑战和考虑因素56

4.1 引言56

4.2 理论考查56

4.2.1 pH－溶解度曲线以及pKa的作用56

4.2.2 盐溶解度预测以及原位筛选57

4.2.3 盐的溶解度和溶出曲线58

4.2.4 盐在胃肠道中的溶出58

4.2.5 盐对不同增溶方式的影响60

4.2.6 盐对化学稳定性的影响60

4.2.7 盐的潜在缺点60

4.3 实际因素的考虑61

4.3.1 原料药性质61

4.3.2 剂型方面的考虑61

4.3.3 毒理学61

4.3.4 盐的筛选和筛选策略61

4.3.5 盐的自动高通量筛选及其应用63

4.4 总结64

参考书目64

第5章 药物的稳定性及降解研究65

5.1 引言65

5.2 化学稳定性65

5.2.1 溶液动力学65

5.2.2 速率方程65

5.2.3 基元反应及其反应机理66

5.2.4 典型简单级数动力学66

5.2.5 复杂反应68

5.2.6 阿伦尼乌斯方程、碰撞理论和过渡态理论69

5.2.7 催化剂和催化作用70

5.2.8 pH－速率曲线71

5.2.9 固相反应动力学74

5.2.10 固相动力学模型74

5.2.11 影响固相反应动力学的物理参数76

5.2.12 湿气的作用76

5.2.13 拓扑化学反应77

5.3 药物降解的共同途径77

5.3.1 水解反应77

5.3.2 氧化降解反应78

5.3.3 光化学降解反应80

5.3.4 其他降解途径81

5.4 研究药物化学降解的实验方法82

5.4.1 溶液热降解研究82

5.4.2 固相热降解研究84

5.4.3 氧化降解研究84

5.4.4 光降解研究85

5.5 物理稳定性和相变86

5.5.1 相变的类型86

5.5.2 相变的机制87

5.6 制药过程中的相变88

5.6.1 固体制剂的制备工艺及潜在相变88

5.6.2 工艺开发中如何预测与避免相变的发生90

参考文献91

第6章 辅料相容性94

6.1 引言94

6.2 药物与辅料之间的化学作用94

6.2.1 水分和微环境pH值的影响95

6.2.2 与辅料及其杂质的反应96

6.2.3 稳定剂99

6.3 现行做法100

6.3.1 实验设计100

6.3.2 样品的制备和储存101

6.3.3 样品分析与数据解释103

6.4 结论107

参考文献107

第7章 扩散理论及其在药剂学中的应用110

7.1 引言110

7.1.1 扩散的基本方程式110

7.1.2 扩散方程的解111

7.2 扩散常数及其测定115

7.2.1 稳态流量法115

7.2.2 滞留时间法116

7.2.3 吸附和解吸附法116

7.3 扩散理论在药剂学中的应用116

7.3.1 控释116

7.3.2 粒子的溶出118

7.3.3 药物的包装119

7.4 附录119

7.4.1 误差函数及其应用119

7.4.2 利用分离变量法求解120

参考文献121

第8章 微粒、粉体及压制性质的表征122

8.1 引言122

8.2 粒径表征122

8.2.1 光学显微镜法123

8.2.2 扫描电镜123

8.2.3 筛分法&.124

8.2.4 光衍射法124

8.2.5 粒径表征的重要性124

8.3 粉体表征125

8.3.1 密度125

8.3.2 流动性126

8.4 压制性质（力学性质）表征129

8.4.1 重要的力学性质129

8.4.2 方法回顾130

8.4.3 准静态试验130

8.4.4 动态试验133

8.5 小结135

参考文献135

第9章 聚合物的特征和性质138

9.1 引言138

9.1.1 定义、结构以及命名法138

9.1.2 均聚物和共聚物的种类140

9.2 口服固体药物中的纤维素衍生物141

9.3 聚合物材料的基本概念和特征145

9.3.1 聚合物组成145

9.3.2 分子量146

9.3.3 聚合物溶液151

9.3.4 结构－性质关系152

9.4 小结158

参考文献158

第10章 统计学在产品开发中的应用160

10.1 引言160

10.1.1 统计学：决策和风险评估工具160

10.1.2 不确定性的来源161

10.1.3 自然（随机）变异161

10.1.4 系统误差（偏差）和失误161

10.2 研究数据：数据的种类162

10.2.1 名义（定类）数据162

10.2.2 序数数据162

10.2.3 数值数据163

10.2.4 连续变化数据和数字陷阱163

10.3 数据考察：图解法163

10.3.1 对名义数据作图163

10.3.2 条形图164

10.3.3 饼图164

10.3.4 对单变量数据作图164

10.3.5 柱状图164

10.3.6 分位数图165

10.3.7 箱线图165

10.3.8 对双变量数据作图165

10.3.9 含有一个名义变量：条形图、点图和线图166

10.3.10 含有一个名义变量：箱线图166

10.3.11 数值变量和随机变量：分位数－分位数图166

10.3.12 两个数值变量：散点图167

10.3.13 多元数据167

10.3.14 散点图矩阵167

10.4 数据分布168

10.4.1 二项分布168

10.4.2 泊松分布168

10.4.3 正态（高斯）分布168

10.4.4 其他有用的数据分布168

10.5 定位：集中趋势168

10.5.1 数据的中心值和离散度举例169

10.5.2 算术平均数169

10.5.3 中位数169

10.6 离散度169

10.6.1 值域169

10.6.2 四分位距和中位数、中位数绝对偏差170

10.6.3 方差与标准偏差170

10.6.4 变异系数171

10.6.5 多元协方差及相关性171

10.6.6 相关性和因果关系171

10.6.7 误差传递171

10.7 概率172

10.7.1 切比雪夫不等式（Chebyshev's inequality）173

10.7.2 正态分布假设173

10.8 区间估计174

10.8.1 置信区间174

10.8.2 预测区间176

10.8.3 容忍区间176

10.8.4 修约177

10.9 过程建模与实验设计178

10.9.1 模型、参数和假设178

10.9.2 置信区间的估算和假设的检测179

10.9.3 两个过程是不同的还是相同的？179

10.9.4 更复杂模型179

10.9.5 回归模型和方差分析180

10.9.6 含有一个名义因素的单因素方差分析180

10.9.7 含有两个名义因素的双因素方差分析180

10.9.8 含有一个连续因素的回归分析180

10.9.9 含有多个连续因素的回归分析180

10.9.1 0含有名义变量和连续变量的回归（ANCOVA）180

10.9.1 1非线性模型180

10.9.1 2数据探测（数据挖掘）181

10.9.1 3离群值181

10.10 测量过程182

10.10.1 分析化学中的模型和分析方法设计182

10.10.2 直接测定（滴定法）182

10.10.3 斜率比测定182

10.10.4 平行线测定和配体结合法182

10.10.5 校准直线和校准曲线183

10.10.6 准确度、精密度、偏差和重大错误184

10.10.7 偏差的检出和排除184

10.10.8 精密度184

10.10.9 短期重现性185

10.10.1 0长期重现性185

10.10.1 1基于含随机变量的方差分析的可靠性分析测量185

10.10.1 2基于初始信息和进程标准测量的可靠性分析185

10.10.1 3报告测量的可靠性186

10.10.1 4多元方法186

10.11 生产过程186

10.11.1 可控和不可控因素186

10.11.2 响应面建模：设计空间187

10.11.3 经典的因子分析187

10.11.4 混杂变量：部分析因设计187

10.11.5 筛选设计187

10.11.6 田口（Taguchi）设计187

10.11.7 模型假设187

10.11.8 选择实验设计187

10.11.9 数据分析和模型简化188

10.11.10 优化运算188

10.11.11 过程的稳定性和能效188

10.11.12 统计过程的控制188

10.11.13 应用过程分析技术对生产过程的监控189

10.11.14 过程“良好”189

10.12 软件189

10.13 总结189

精选书目189

参考文献192

第2部分 药物分子和制剂的生物药剂学和药动学评价193

第11章 口服药物吸收的基本理论——吸收途径以及影响吸收的物理化学和生物学因素195

11.1 口服给药屏障195

11.1.1 肠道吸收屏障196

11.1.2 肝脏吸收屏障196

11.2 药物吸收途径196

11.2.1 细胞旁路扩散197

11.2.2 被动扩散197

11.2.3 载体媒介转运197

11.2.4 主动转运198

11.2.5 易化扩散201

11.3 药物代谢途径202

11.3.1 Ⅰ相代谢202

11.3.2 Ⅱ相代谢203

11.4 药物消除途径204

11.4.1 P－糖蛋白（P-gp）204

11.4.2 多药耐药相关蛋白（MRPs）205

11.4.3 有机阴离子转运蛋白（OATs）205

11.5 酶与外排转运蛋白的偶联206

11.5.1 “双重危险”原理206

11.5.2 “旋转门”原理206

11.6 影响药物吸收的理化因素207

11.6.1 亲脂性207

11.6.2 分子大小208

11.6.3 电荷208

11.6.4 溶解度208

11.6.5 溶出度208

11.7 影响药物吸收的生物因素208

11.7.1 胃肠道运行时间208

11.7.2 pH209

11.7.3 食物209

11.7.4 胃肠道酶209

11.8 小结209

参考文献210

第12章 口服药物的吸收、评价以及预测213

12.1 引言213

12.2 生物药剂学分类系统（BCS）213

12.2.1 FDA豁免生物等效性研究的指导原则213

12.2.2 BCS的分类依据215

12.3 肠道渗透性细胞评价216

12.3.1 Caco-2细胞216

12.3.2 马－达二氏犬肾细胞（MDCK）218

12.3.3 其他细胞218

12.3.4 细胞培养模型的局限性218

12.4 肠道渗透性评价：离体－在体研究219

12.4.1 外翻肠囊技术219

12.4.2 尤斯灌流室法220

12.4.3 原位法220

12.4.4 人体肠道灌流法221

12.5 计算机模拟技术222

12.5.1 CAT模型222

12.5.2 定量结构－生物利用度关系（QSBR）模型223

12.5.3 定量结构－渗透关系（QSPR）223

12.6 未来趋势224

12.7 小结224

参考文献225

第13章 溶出原理228

13.1 引言228

13.2 固体溶出的机制和相关理论228

13.2.1 热力学方面228

13.2.2 单纯扩散情况下的溶出229

13.2.3 扩散层模型229

13.2.4 对流扩散模型229

13.3 平面溶出230

13.3.1 固有溶出速率230

13.3.2 流经平面的对流扩散模型231

13.4 颗粒的溶出231

13.4.1 基于扩散层理论的溶出模型231

13.4.2 基于对流扩散理论的颗粒溶出模型232

13.4.3 非漏槽条件下的溶出233

13.4.4 粒子形状的影响233

13.4.5 多分散性效应233

参考文献234

第14章 固体制剂溶出度实验236

14.1 引言236

14.2 建立溶出度方法的有关因素237

14.2.1 溶出度实验装置237

14.2.2 含量分析238

14.2.3 溶出介质的选择239

14.3 速释制剂的溶出试验241

14.3.1 片剂和硬胶囊剂的溶出度试验242

14.3.2 充填液体的胶囊制剂溶出度实验243

14.3.3 速释制剂质量控制的方法研究244

14.4 调释制剂的药物释放实验244

14.4.1 肠溶制剂的药物释放实验244

14.4.2 缓释制剂的药物释放实验245

14.5 溶出度曲线的统计学比较245

14.6 质量标准246

14.6.1 方法验证246

14.6.2 接受标准247

14.7 体内外相关性研究（IVIVC）247

14.7.1 IVIVC的建立248

14.7.2 通过IVIVC设置释放质量标准249

14.8 总结和展望249

参考文献250

第15章 生物利用度和生物等效性253

15.1 背景概况253

15.2 定义和重要概念253

15.2.1 生物利用度254

15.2.2 生物等效性254

15.2.3 药剂等效性和药效等效性255

15.3 生物等效性研究中的统计学概念255

15.3.1 药代动力学测定的选择和转化255

15.3.2 生物等效性中药代动力学测定的差异性255

15.3.3 评价生物等效性的统计学标准256

15.3.4 生物等效性研究设计和其他统计学考虑260

15.4 生物等效研究的其他常见组成部分260

15.4.1 研究人群260

15.4.2 生物体液基质261

15.4.3 生物分析方法261

15.4.4 药物分子261

15.5 国际监管展望261

15.5.1 美国食品药品管理局261

15.5.2 欧洲药品评价局263

15.5.3 加拿大卫生部264

15.5.4 日本厚生劳动省265

15.6 基于生物药剂学分类系统的豁免266

15.7 小结268

参考文献268

第16章 口服剂型的体内评价270

16.1 引言270

16.2 体内行为评价的一般目的270

16.3 动物药代动力学评价271

16.3.1 动物物种选择271

16.3.2 动物数据外推法272

16.4 人体药代动力学评价272

16.4.1 生物利用度和生物等效性272

16.4.2 食物和其他物质对口服药物吸收的影响274

16.4.3 胃内pH值对口服药物吸收的影响276

16.4.4 局部吸收位点评估和成像研究276

16.5 体内药代动力学指标277

16.6 体内吸收模式诊断278

16.7 仿制药：机遇还是挑战？278

16.8 小结279

参考文献279

第17章 体内外相关性：基础知识、模型建立时的考虑因素及应用281

17.1 引言281

17.1.1 体内外相关性（IVIVC）281

17.1.2 IVIVC与产品开发282

17.2 IVIVC的建立与评估282

17.2.1 研究设计与总体考虑282

17.2.2 IVIVC的建模282

17.2.3 体内外相关性评价287

17.3 建立IVIVC的考虑因素288

17.3.1 体内吸收与体外试验的考虑因素288

17.3.2 药物与制剂的考虑因素289

17.4 建立IVIVC的策略和方法291

17.4.1 策略和方法291

17.4.2 具有预测性的体外试验的设计292

17.5 应用与局限性295

17.5.1 建立溶出度标准295

17.5.2 体内生物利用度研究的豁免支持295

17.5.3 局限及其他考量296

17.6 案例学习297

17.6.1 溶解度对体内外相关性的影响297

17.6.2 建立预测性体内试验297

17.6.3 建立最佳的溶出度标准299

17.7 小结299

参考文献299

第3部分 制剂处方工艺的设计、开发和放大303

第18章 固体口服剂型开发过程中物理、化学、力学以及生物药剂学性质的整合305

18.1 引言305

18.2 理化性质305

18.2.1 水溶性305

18.2.2 溶出速率306

18.2.3 分配系数307

18.2.4 渗透性307

18.2.5 离子化常数307

18.2.6 多晶型308

18.2.7 结晶度309

18.2.8 粒径、颗粒形状和表面积309

18.2.9 衍生性质：密度和孔隙率309

18.2.1 0熔点310

18.2.1 1吸湿性310

18.2.1 2化学稳定性310

18.3 力学性质311

18.3.1 压缩度和可压性311

18.3.2 力学性质表征311

18.3.3 力学性质表征的实践意义313

18.4 生物药剂学性质314

18.4.1 生物药剂学分类系统（BCS）314

18.4.2 BCS第一类：高溶解度和高渗透性药物315

18.4.3 BCS第二类：低溶解度和高渗透性药物315

18.4.4 BCS第三类：高溶解性和低渗透性药物320

18.4.5 BCS第四类：低溶解度和低渗透性药物322

18.4.6 BCS的进一步分类323

18.4.7 生物药剂学药物处置分类系统（BDDCS）325

18.5 小结325

参考文献326

第19章 应用SEDDS和S-SEDDS制剂技术改善难溶性药物的口服吸收330

19.1 引言330

19.2 SEDDS和S-SEDDS制剂概述330

19.2.1 有关SEDDS/S-SEDDS文献的增长331

19.2.2 上市SEDDS制剂331

19.3 涉及SEDDS/S-SEDDS制剂研发和口服生物利用度的文献综述332

19.3.1 2008年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文332

19.3.2 2007年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文333

19.3.3 2003—2005年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文337

19.3.4 2000—2003年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文338

19.3.5 1992—1999年：Pubmed数据库中关于SEDDS制剂的重要文献和相关论文338

19.4 SEDDS和S-SEDDS制剂研发实例338

19.4.1 药物X的SEDDS制剂的开发实例339

19.4.2 过饱和S-SEDDS制剂的开发341

19.5 采用SEDDS和S-SEDDS途径提高难溶性药物口服吸收的可能路径345

19.5.1 药物吸收途径345

19.5.2 高亲脂性化合物的肠细胞吸收345

19.5.3 多糖包被在SEDDS/S-SEDDS制剂药物吸收中的重要作用346

19.6 小结347

致谢347

参考文献347

第20章 合理设计口服调节释放给药系统350

20.1 引言350

20.2 口服调节释放技术与给药系统352

20.2.1 常见的口服缓释给药系统352

20.2.2 其他常见的口服调节释放制剂359

20.2.3 调释制剂常用材料361

20.3 合理设计缓控释制剂362

20.3.1 确定临床需要以及预期药物体内释药规律363

20.3.2 可行性研究364

20.3.3 选择调节释药系统和测试系统设计366

20.3.4 个案研究：药物性质和处方设计的重要性368

20.4 小结371

参考文献371

第21章 调节释放口服固体制剂的研发375

21.1 引言375

21.2 调节释放口服固体制剂的研发375

21.2.1 合理的研发方法377

21.2.2 处方前研究377

21.2.3 剂型开发378

21.2.4 产品和工艺的理解378

21.3 技术转移380

21.4 案例分析381

21.4.1 异搏定缓释剂381

21.4.2 硝苯地平缓释剂383

21.4.3 利地灵脉冲式给药系统384

21.5 知识产权386

21.6 小结386

参考文献387

第22章 固体口服制剂的分析开发与验证388

22.1 引言388

22.2 分析方法的开发与验证策略388

22.3 分析方法与方法建立的分类389

22.3.1 鉴别389

22.3.2 效价分析390

22.3.3 杂质390

22.3.4 溶出度390

22.3.5 混合均匀度和剂量均一性390

22.3.6 清洁测试方法的建立390

22.3.7 其他的分析技术391

22.4 分析方法的验证391

22.4.1 药典方法的确认391

22.4.2 参考标准的确定391

22.4.3 稳定性指示方法391

22.4.4 高效液相共洗脱峰分析391

22.4.5 强降解研究392

22.4.6 方法验证的参数392

22.5 方法转移（MT）与实验室间资格认证（ILQ）397

22.5.1 定义397

22.5.2 效价397

22.5.3 有关物质分析397

22.5.4 残留溶剂分析397

22.5.5 溶出度／释放度测定397

22.6 案例分析398

22.6.1 案例分析1398

22.6.2 案例分析2398

22.6.3 案例分析3399

22.6.4 案例分析4399

22.6.5 案例分析5399

22.7 小结399

参考文献400

第23章 关于药品长期稳定性研究的统计学设计和分析方法401

23.1 引言401

23.2 稳定性研究目标401

23.3 法规指南402

23.4 试验方法及数据管理402

23.5 模拟不稳定性402

23.5.1 稳定性研究中的变量402

23.5.2 计算不稳定性的统计学模型404

23.6 长期稳定性研究设计404

23.6.1 全面和简化试验设计404

23.6.2 括号法405

23.6.3 矩阵法405

23.6.4 稳定性设计的产生405

23.6.5 稳定性设计比较407

23.7 保质期的确定410

23.7.1 保质期的定义410

23.7.2 模型删减410

23.7.3 简单固定批次案例412

23.7.4 简单随机批次实例412

23.7.5 更复杂研究的保质期估算413

23.8 放行限度估算413

23.9 稳定性试验结果的不合格概率414

23.9.1 随机批次模型的预测414

23.9.2 模型参数的先验分布415

23.9.3 关注的预测量415

23.9.4 WinBUGS的应用415

23.9.5 结果416

23.9.6 应用SAS混合程序进行贝叶斯预测417

参考文献418

第24章 固体口服制剂包装材料的选择420

24.1 引言420

24.1.1 定义420

24.1.2 总则420

24.2 材料方面的考虑421

24.2.1 包装材料421

24.2.2 包装材料MVTR的测定422

24.2.3 气体吸收体425

24.2.4 药物产品427

24.3 包材性质与药物性质相结合427

24.3.1 用单剂量产品的水蒸气透过率来比较包装容器427

24.3.2 包装产品的水分摄取率数学模型427

24.4 批准后的包装材料变更429

参考文献430

第25章 临床研究用样品的生产：策略，良好生产过程的考虑与清洁验证432

25.1 引言432

25.2 临床研究用样品的生产策略433

25.2.1 临床试验计划433

25.2.2 临床研究用样品联络员435

25.2.3 精益生产435

25.2.4 跨职能培训436

25.2.5 生产和包装外包436

25.2.6 新技术437

25.3 良好药品生产质量管理规范（GMP）在临床研究用样品生产中的考虑437

25.3.1 现行良好药品生产质量管理规范（cGMP）的考虑437

25.3.2 基于风险的方法439

25.4 清洁验证和核查440

25.4.1 清洁验证与清洁核查441

25.4.2 拭子测试接受标准441

25.4.3 拭子的选择441

25.4.4 分析方法442

25.4.5 分析方法的验证444

25.4.6 案例分析445

25.5 小结446

参考文献446

第26章 口服固体制剂质量标准的设定和生产工艺的控制448

26.1 引言448

26.2 原料的质量标准449

26.3 临床试验物的质量标准451

26.3.1 早期开发阶段（1期和2期）452

26.3.2 后期开发阶段（3期）452

26.4 市售产品的质量标准453

26.4.1 产品内控放行标准和法规标准454

26.4.2 产品稳定性和有效期455

26.5 口服固体制剂的过程控制455

26.5.1 在线物质测试和质量属性456

26.5.2 粉末混合的均匀性456

26.5.3 过程控制的统计学方法457

26.5.4 过程分析技术（PAT）和在线控制458

26.6 分析方法458

26.7 小结458

参考文献458

第27章 固体制剂的生产放大460

27.1 放大的简介460

27.1.1 什么是放大？460

27.1.2 放大在药品生产中的重要性460

27.1.3 如何进行放大？460

27.2 放大中的模型与模拟461

27.2.1 模型简介461

27.3 量纲分析：用半经验模型放大463

27.3.1 量纲分析简介463

27.3.2 量纲分析的有效应用466

27.3.3 相似性469

27.4 用机理理论模型进行放大470

27.4.1 机理模拟VS量纲分析470

27.4.2 建立机理模型471

27.4.3 定义471

27.4.4 鉴别471

27.4.5 局限性471

27.4.6 模型的形成471

27.4.7 解决方案471

27.4.8 验证472

27.4.9 反复472

27.4.1 0应用472

27.5 药学放大的实践策略472

27.5.1 实践应用的策略472

27.5.2 应用放大原理实现质量源于设计473

27.6 小结475

参考文献475

第28章 工艺研发、优化以及放大：粉体加工与分离476

28.1 引言476

28.1.1 流动性简介476

28.1.2 混合简介477

28.1.3 成分离析简介477

28.2 普通粉体的操作设备478

28.2.1 最终混合之前的操作步骤478

28.2.2 最终混合478

28.2.3 过程散装容器（IBC）479

28.3 典型的流动和离析问题481

28.3.1 常见的流动问题481

28.3.2 流动方式482

28.3.3 常见分离机制483

28.4 测试流动性能485

28.4.1 内聚强度试验：防止出现拱形和鼠洞485

28.4.2 堆密度489

28.4.3 通透性490

28.4.4 分离实验491

28.5 基本设备设计技术492

28.5.1 可靠的漏斗流设计（防止鼠洞）492

28.5.2 料箱、斜槽和压片加料斗的可靠整体流设计492

28.5.3 减小两相流动的不利影响495

28.5.4 减小在混合－压缩传递步骤中造成的分离495

参考文献496

第29章 高速剪切湿法制粒工艺的开发与放大498

29.1 引言498

29.2 湿法制粒实践和生产过程中的考虑498

29.3 湿法制粒的目的498

29.4 常见的湿法制粒生产设备498

29.5 设备选择上的考虑500

29.6 湿法制粒工艺简介500

29.6.1 颗粒生长阶段500

29.6.2 在制粒过程中颗粒大小变化的机制500

29.6.3 关于粒度增长的工艺考虑500

29.7 工艺参数的综合考虑501

29.7.1 预混合阶段501

29.7.2 输入的第一阶段501

29.7.3 输入的第二阶段502

29.7.4 湿重阶段502

29.7.5 常见的终点观察方法503

29.7.6 举例：高速剪切制粒工艺典型的几点考虑504

29.8 湿法制粒的复杂性504

29.9 常见问题504

29.10 工艺设计上的考虑505

29.10.1 确定来自药物活性成分（API）和其他原料的影响505

29.10.2 正确选择使用的设备类型505

29.10.3 了解工艺参数的影响505

29.10.4 选择降低终点检测灵敏度的设计505

29.10.5 利用不同阶段贡献与保持设计的平衡506

29.10.6 设备设计的考虑506

29.11 工艺参数对高速剪切制粒工艺的影响506

29.11.1 参数的功能506

29.11.2 制粒剂的量506

29.11.3 湿重时间的程度507

29.11.4 圆周速率／端速508

29.11.5 制粒剂的温度508

29.11.6 案例分析：喷雾速率／枪床距离和喷嘴的位置508

29.11.7 液体输入的方法509

29.11.8 制粒设备的设计509

29.11.9 不同的干燥方法510

29.11.10 切割刀使用的差异511

29.11.11 残留热和残留原料在连续多批次工艺中的影响511

29.12 终点的测定512

29.12.1 终点的考虑512

29.12.2 生产中终点测定的常见方法512

29.12.3 生产上的考虑512

29.13 过程分析技术（PAT）的应用513

29.14 实验设计（DOE）513

29.15 过程控制中的统计作用513

29.16 制粒的放大和过程生产513

29.16.1 终点的确定514

29.16.2 终点的放大514

29.16.3 实践的考虑516

29.17 最佳实例516

29.17.1 稳健工艺的考虑516

29.17.2 新兴工艺设计和控制概念516

29.18 泡沫制粒技术的原理和放大517

29.18.1 简介517

29.18.2 实验517

29.18.3 结果与讨论520

29.18.4 泡沫制粒技术研究结论521

29.19 小结521

参考文献521

第30章 工艺开发、优化和规模放大：流化床制粒524

30.1 流化床法制粒工艺概述524

30.2 设备设计524

30.2.1 分批模型524

30.2.2 半连续设计525

30.2.3 连续模型526

30.3 流化床流体力学526

30.3.1 流化床处理的产品温度和湿度内容简介526

30.3.2 流化床工艺中水分平衡526

30.4 聚集机理528

30.4.1 颗粒增长期528

30.4.2 黏合机制528

30.5 制剂工艺变量及其控制528

30.5.1 处方变量528

30.5.2 主要过程变量529

30.5.3 干燥条件下的颗粒生长（制粒工艺中含水率低的湿颗粒）529

30.5.4 潮湿条件下颗粒的生长（高水分的湿颗粒）530

30.6 工艺放大的考虑因素530

30.6.1 批量及设备选型规模化发展530

30.6.2 喷雾速率的放大531

30.6.3 旋转盘速率的放大531

30.6.4 合理放大规模532

30.6.5 半连续（批次连续）工艺放大532

30.6.6 连续工艺放大532

30.7 小结533

致谢533

参考文献533

第31章 辊压法的进展、批量放大及工艺参数优化535

31.1 历史535

31.2 基本运作原理535

31.3 采用辊压法的理由535

31.4 辊压法的优缺点535

31.4.1 优势535

31.4.2 缺点536

31.5 送料系统536

31.6 轧辊设计536

31.7 压缩理论536

31.8 脱气537

31.9 控制机制537

31.10 批量放大537

31.10.1 产量计算537

31.10.2 批量放大过程中保持压缩后薄片密度一致537

31.11 实例研究537

31.11.1 处方放大实例研究537

31.11.2 各种物料在辊压前后的松密度539

31.11.3 压实压力对松密度的影响539

31.11.4 阿司匹林压实工艺539

31.11.5 故障排除539

31.12 过程分析技术在辊压法中的应用540

31.12.1 案例分析540

31.13 辊压机供应商541

参考文献542

第32章 开发，优化和工艺参数的放大：压片543

32.1 引言543

32.2 旋转式压片机的操作原理543

32.3 最好的设计考量543

32.4 模具的设计543

32.4.1 专业术语543

32.4.2 普通模具的标准544

32.4.3 EU，TSM，B型和D型冲头546

32.4.4 最新的改革547

32.4.5 表面凹陷深度、总长度和工作长度548

32.4.6 模具选项549

32.4.7 小片和微片的模具结构551

32.4.8 锥形模圈551

32.5 片剂设计552

32.5.1 片剂形状552

32.5.2 片面形状553

32.5.3 不理想的片形554

32.5.4 片剂的标识554

32.5.5 平分线555

32.5.6 钢材类型556

32.5.7 镶件式模具556

32.5.8 多头模具557

32.5.9 冲头顶端压力指南557

32.6 冲头和冲模的保养558

32.7 模具检查558

32.8 模具再加工558

32.9 压片磨损559

32.10 购买压片模具559

32.11 模具注意559

32.12 压片放大560

32.12.1 压缩性和成形性560

32.12.2 片剂制备过程中的问题561

32.12.3 压片的主要因素562

32.12.4 压片562

32.12.5 压片时间定义564

32.12.6 停留时间和接触时间564

32.12.7 压片几何学564

32.12.8 压片放大566

参考文献568

第33章 锅包衣工艺参数的研发、优化及放大569

33.1 引言569

33.1.1 薄膜包衣理论569

33.1.2 制药包衣技术的发展569

33.1.3 包衣设备介绍569

33.2 薄膜包衣处方570

33.2.1 薄膜包衣类型的概述570

33.2.2 薄膜包衣处方中所用材料类型的概述571

33.2.3 用于速释制剂的薄膜包衣处方575

33.2.4 用于缓释的薄膜包衣576

33.3 薄膜包衣工艺的设计及研发579

33.3.1 包衣操作及设备的介绍579

33.3.2 包衣锅单元580

33.3.3 连续包衣设备对比582

33.4 空气处理设备582

33.5 喷雾系统583

33.5.1 两种喷雾枪的比较584

33.5.2 气压式喷雾枪584

33.5.3 液压式喷雾枪584

33.5.4 溶液输送泵584

33.5.5 输送过程中的控制584

33.6 控制系统585

33.7 包衣的一般过程585

33.7.1 一般操作步骤585

33.7.2 包衣锅的设置585

33.7.3 装载586

33.7.4 预热／除尘586

33.7.5 包隔离层586

33.7.6 薄膜包衣586

33.7.7 包抛光层586

33.7.8 蜡质添加物586

33.7.9 产品卸载586

33.8 包衣过程中的热力学587

33.8.1 足够的蒸发速率587

33.9 操作空气587

33.9.1 流量587

33.10 湿度587

33.11 温度587

33.11.1 包衣溶液特性588

33.11.2 产品温度限制588

33.11.3 包衣锅转速588

33.11.4 喷雾动力学588

33.11.5 包衣分析589

33.12 包衣过程的控制：重要因素590

33.12.1 喷雾的均匀性590

33.12.2 产品移动的均一性590

33.12.3 足够的蒸发容量591

33.12.4 放大生产591

33.12.5 喷雾速率与包衣锅转速比例592

33.12.6 空气流量与喷雾速率的比例592

33.13 问题处理592

33.13.1 介绍592

33.13.2 预防措施593

33.14 底物产品的考虑593

33.14.1 硬度／脆碎度593

33.14.2 重量差异593

33.14.3 稳定性593

33.14.4 相容性593

33.14.5 外形594

33.14.6 标志设计594

33.14.7 片芯孔隙率594

33.14.8 崩解594

33.15 包衣方案594

33.15.1 衣膜机械强度594

33.15.2 增塑剂用量594

33.15.3 色素用量594

33.15.4 包衣液固含量594

33.15.5 溶液黏性594

33.15.6 稳定性594

33.15.7 相容性594

33.15.8 与故障排除相关的问题处理595

33.15.9 问题解决的总结595

33.16 问题处理和过程优化中使用的系统统计工具597

参考文献600

第34章 工艺参数的开发、优化和规模放大：Wurster包衣601

34.1 引言601

34.2 基本设计601

34.3 HS WURSTER的注意事项603

34.4 包衣和工艺特点603

34.5 工艺应用实例604

34.6 工艺变量605

34.6.1 批量大小605

34.6.2 流化模式606

34.6.3 雾化空气压力和体积606

34.6.4 喷嘴口径尺寸607

34.6.5 蒸发速率607

34.6.6 产品温度608

34.7 隔离和细颗粒包衣的实例研究608

34.8 Wurster工艺放大611

34.8.1 批量大小612

34.8.2 喷液速率612

34.8.3 液滴大小和喷嘴方面的考虑因素612

34.8.4 空气流量613

34.8.5 操作空气和物料温度614

34.8.6 质量效应614

34.9 小结615

第35章 过程分析技术在固体制剂开发和制备中的应用616

35.1 引言616

35.2 法规发展616

35.2.1 FDA PAT指南617

35.2.2 USP617

35.2.3 ICH617

35.2.4 ASTM标准617

35.3 过程分析技术应用工具617

35.3.1 分析技术617

35.3.2 化学计量学和多变量分析621

35.4 过程分析技术的应用622

35.4.1 原料鉴别622

35.4.2 混合622

35.4.3 制粒623

35.4.4 近红外光谱监测流化床干燥624

35.4.5 胶囊灌装625

35.4.6 压片625

35.4.7 包衣625

35.5 小结625

参考文献626

第4部分 产品研发选论629

第36章 药品研发过程631

36.1 引言631

36.1.1 组织考量632

36.1.2 产品特征靶标：研发过程中的战略手段632

36.2 药品开发过程简介633

36.3 临床前研究634

36.3.1 药物发现研究634

36.3.2 临床前开发635

36.4 临床研究639

36.4.1 1期临床639

36.4.2 2期临床640

36.4.3 3期临床641

36.4.4 新药申请（NDA）前会议和新药申请641

36.5 小结642

参考文献642

第37章 美国药品注册和报批程序643

37.1 美国药品注册背景643

37.2 新药申请（NDA）和评审过程643

37.2.1 与FDA沟通643

37.2.2 新药申请（NDA）643

37.2.3 通用技术文件（CTD）647

37.2.4 使用费647

37.2.5 NDA评审过程648

37.3 仿制药注册＆评审程序649

37.3.1 食品药品管理局（FDA），药品评价和研究中心（CDER），仿制药办公室649

37.3.2 简略新药申请（ANDA）650

37.3.3 简略新药申请（ANDA）评审程序652

37.4 新药申请和简略新药申请批准后事项654

37.4.1 报告654

37.4.2 已批准申请的变更（21CFR314.7 0）654

37.5 新药申请和简略新药申请的其他考虑事项655

37.5.1 补充申请（21CFR314.7 1）655

37.5.2 企业注册和外国企业药物上市要求656

37.6 批准前检查（PAI）656

37.6.1 背景和目的656

37.6.2 现场检查656

37.6.3 准备658

37.6.4 批准前检查的结果659

37.6.5 小结659

参考文献660

第38章 现代药物质量管理：基于问题的评价661

38.1 引言661

38.2 QbT和旧的药品评审系统所面临的问题662

38.3 质量源于设计662

38.4 仿制药基于问题的评审664

38.5 QbR问题使QbD具体化665

38.5.1 与预期产品效果相关的问题665

38.5.2 与药物设计相关的问题665

38.5.3 与工艺设计有关的问题667

38.5.4 与工艺了解和控制有关的问题668

38.6 小结670

38.A1 附录：QbR问题670

参考文献671

第39章 知识产权法入门673

39.1 引言673

39.2 专利申请和审查673

39.2.1 美国专利申请分类673

39.2.2 专利性的标准673

39.2.3 美国发明专利申请674

39.2.4 代表性的药学类专利主题和权利要求书675

39.3 专利实施／诉讼677

39.3.1 例子：专利性和自由操作677

39.3.2 专利侵权诉讼677

39.3.3 专利侵权的救济办法678

39.3.4 专利侵权的防御678

第40章 药物生命周期管理679

40.1 引言679

40.2 管理药物产品生命的基本专利法679

40.3 通过盐类、晶型和处方进行生命周期管理680

40.4 通过缩短产品开发时间延长产品生命680

40.5 通过新型药物递送系统进行生命周期管理681

40.5.1 缓控释技术681

40.5.2 提高生物利用度的制剂682

40.5.3 成功运用新型药物递送系统的上市产品682

40.6 通过固定组合产品管理生命周期683

40.6.1 固定组合产品的优势684

40.6.2 临床挑战684

40.6.3 技术挑战685

40.6.4 商业挑战685

40.7 小结686

参考文献686

参考书目686

中英文对照687

索引693