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1 生物药剂学及其在药物研发中的作用1

1.1 生物药剂学概论1

1.1.1 什么是生物药剂学？1

1.1.2 物理药学：物理-化学原理1

1.1.2.1 溶解度（性）1

1.1.2.2 亲水性／亲脂性2

1.1.2.3 成盐形式和多晶型2

1.1.2.4 稳定性2

1.1.2.5 颗粒和粉末的特性2

1.1.2.6 解离和pKa2

1.1.3 制剂处方3

1.1.4 生理学／生物学原理3

1.1.4.1 药代动力学3

1.1.5 生物药剂学：物理化学和生物学／药动学原则的结合4

1.1.5.1 生物药剂学分类系统5

1.1.5.2 物理／化学性质对吸收和转运的影响5

1.1.5.3 如何获得理想的药代动力学特性8

1.2 生物药剂学在药物研发中的作用10

1.2.1 生物药剂学在研发中的重要作用10

1.2.2 药物发现和临床前研究：选择候选药物10

1.2.3 临床前研究：Ⅰ期临床研究的预试验12

1.2.4 早期临床研究12

1.2.5 进一步临床研究14

1.2.6 上市后的生物药剂学研究14

1.2.7 管理部门的观点15

1.3 小结15

2 分子结构及物理化学性质对药物吸收的影响20

2.1 简介20

2.2 分子结构和物理化学性质对口服吸收的影响20

2.2.1 分子量，log P，氢键给体和受体的数量，极性表面积及可旋转键数20

2.2.2 手性22

2.2.3 溶出度22

2.2.4 溶解度（性）22

2.2.4.1 溶解度的定义23

2.2.4.2 影响水溶性的因素23

2.2.4.3 pH溶解度曲线23

2.2.4.4 温度对溶解度的影响26

2.2.4.5 胃肠液中的溶解度26

2.2.4.6 限制吸收的溶解度27

2.2.4.7 溶解度测定28

2.2.4.8 预测溶解度28

2.2.5 化学稳定性29

2.2.6 固态特性29

2.2.6.1 多晶型29

2.2.6.2 无定型材料30

2.2.6.3 粒度31

2.3 物理化学性质和给药系统31

2.4 小结32

3 溶出度试验36

3.1 简介36

3.2 溶出度在药物吸收中的重要性36

3.3 溶出度理论37

3.4 影响溶出的因素39

3.4.1 与药物理化性质相关的因素40

3.4.1.1 溶解度40

3.4.1.2 粒径40

3.4.1.3 固相特征40

3.4.1.4 盐效应40

3.4.2 与药物处方相关的因素41

3.4.3 与生产工艺相关的因素41

3.4.4 与溶出试验条件相关的因素42

3.5 溶出度试验的作用42

3.6 作为质量控制工具的体外溶出度43

3.6.1 用于普通制剂质量控制的溶出度方法43

3.6.1.1 溶出介质43

3.6.1.2 装置与试验条件43

3.6.2 用于调释制剂质量控制的溶出度方法44

3.6.2.1 溶出介质44

3.6.2.2 装置与试验条件44

3.6.3 质量控制用溶出试验的局限性44

3.7 具有生物相关性的溶出试验45

3.7.1 体内外相关性45

3.7.2 BCS对生物溶出试验的重要作用46

3.7.3 生物溶出方法48

3.7.3.1 模拟胃环境的生物溶出介质48

3.7.3.2 模拟胃的装置与试验条件49

3.7.3.3 模拟肠道环境的生物溶出介质50

3.7.3.4 模拟小肠环境的装置和试验条件51

3.7.3.5 用于缓释制剂的具有生物相关性的方法52

3.7.3.6 面临的挑战52

3.8 小结52

4 药物吸收原理57

4.1 药物吸收与生物利用度57

4.2 肠道膜转运类型58

4.2.1 被动扩散58

4.2.2 载体介导的转运59

4.2.2.1 促进扩散60

4.2.2.2 主动转运60

4.2.3 细胞旁转运61

4.2.4 入胞作用61

4.2.5 哪种吸收途径主导药物的吸收？61

4.3 影响药物吸收的三个主要因素61

4.3.1 膜渗透性61

4.3.1.1 有效渗透率61

4.3.1.2 药物吸收分数62

4.3.1.3 渗透率和吸收速率常数63

4.3.2 溶解度63

4.3.3 固体制剂溶出度63

4.4 影响药物吸收的次要因素64

4.4.1 胃肠道生理因素64

4.4.1.1 胃排空时间64

4.4.1.2 表面积64

4.4.1.3 胃肠转运时间65

4.4.1.4 肠道蠕动65

4.4.1.5 胃肠液的组分，体积和性质65

4.4.1.6 食物65

4.4.1.7 血流量65

4.4.1.8 年龄65

4.4.2 影响吸收的制剂因素66

4.5 人体口服药物吸收的评价66

4.5.1 使用体内数据评价药物吸收66

4.5.1.1 利用体内肠道渗透性试验评估药物吸收分数66

4.5.1.2 使用体内吸收速率常数和药物的溶解度估计最大吸收剂量68

4.5.1.3 通过药物的人体内渗透性和溶解度估算MAD68

4.5.2 使用体外数据评估药物吸收69

4.5.2.1 Caco-2细胞药物渗透性的体外试验条件以及体内外渗透性的相关性70

4.5.2.2 利用Caco-2细胞体外渗透率估算人体的药物吸收分数71

4.5.2.3 根据体外数据估算人体MAD71

4.5.3 大鼠口服药物的生物利用度及肠道渗透率与人体数据的相关性73

4.6 小结75

5 渗透性与P-糖蛋白相互作用的评价：行业展望79

5.1 简介79

5.2 小肠的解剖学和生理学81

5.3 渗透性吸收模型82

5.3.1 物理化学方法82

5.3.1.1 亲脂性（Log P/Log D）82

5.3.1.2 吸收势82

5.3.1.3 固定化人工膜（IAM）82

5.3.2 体外法83

5.3.2.1 动物组织方法83

5.3.2.2 细胞法84

5.3.3 原位法86

5.3.4 体内法87

5.3.5 计算机生物模拟法87

5.4 PAMPA与Caco-2细胞的比较88

5.4.1 平行人工膜渗透性测定88

5.4.1.1 PAMPA研究方案88

5.4.2 Caco-2细胞89

5.4.2.1 Caco-2细胞培养89

5.4.2.2 Caco 2细胞研究方案89

5.4.3 PAMPA和Caco-2细胞的联合应用89

5.4.4 PAMPA和Caco-2细胞：注意事项95

5.4.4.1 转运体和细胞旁介导的吸收95

5.4.4.2 非特异性结合造成的不完全质量平衡96

5.4.4.3 水溶解性不良96

5.4.4.4 其他的影响因素97

5.5 利用Caco-2细胞研究P-gp98

5.5.1 影响外排比的实验因素99

5.6 小结102

6 作为吸收促进剂的辅料108

6.1 简介108

6.2 跨细胞转运和细胞旁转运的基本机制109

6.2.1 跨细胞转运109

6.2.2 细胞旁转运110

6.2.3 吸收促进剂的作用机制110

6.2.3.1 与黏液层的作用110

6.2.3.2 与细胞膜的作用111

6.3 黏膜黏附聚合物的吸收促进作用114

6.3.1 黏膜黏附理论114

6.3.2 黏膜黏附剂的性质115

6.3.3 黏膜黏附聚合物的分类117

6.3.3.1 聚丙烯酸酯117

6.3.3.2 壳聚糖120

6.3.3.3 N,N,N,-三甲基盐酸壳聚糖（TMC）121

6.3.3.4 单羧甲基壳聚糖124

6.3.3.5 巯基化聚合物124

6.3.3.6 以TMC及巯基化聚合物为基质的固体制剂设计及其体内评价125

6.4 小结126

7 药物吸收过程中的肠转运体136

7.1 简介136

7.2 三磷酸腺苷（ATP）结合盒转运体139

7.2.1 P-糖蛋白（P-gp;ABCB1）140

7.2.1.1 P-gp的表达140

7.2.1.2 P-gp表达的调节143

7.2.1.3 P-gp介导的药物转运143

7.2.1.4 P-gp的底物特异性144

7.2.2 多药耐药相关蛋白家族（MRP;ABCC）145

7.2.2.1 MRP的表达146

7.2.2.2 MRP亚型表达的调节147

7.2.2.3 MRP的底物特异性147

7.2.3 乳腺癌耐药蛋白（BCRP;ABCG2）149

7.3 溶质运载转运体151

7.3.1 质子／寡肽转运体（POT;SLC15A）151

7.3.1.1 肽转运体介导的转运152

7.3.1.2 肽转运体的底物特异性153

7.3.1.3 肽转运体的调节155

7.3.2 有机阴离子转运体（OAT,SLC22A;OATP,SLCO）156

7.3.2.1 OAT（SLC22A）158

7.3.2.2 OATP（SLCO）158

7.3.3 有机阳离子转运体（OCT,OCTN;SLC22A）162

7.3.3.1 有机阳离子转运体的底物特异性163

7.3.3.2 有机阳离子转运体介导的转运163

7.3.3.3 有机阳离子转运体的表达164

7.3.3.4 有机阳离子转运体的调控164

7.3.4 核苷转运体（CNT,SLC28A;ENT,SLC29A）166

7.3.4.1 核苷转运体（SLC28A）的分子和结构特征166

7.3.4.2 核苷转运体的底物特异性167

7.3.4.3 核苷转运体的表达169

7.3.4.4 核苷转运体的调控170

7.3.5 单羧酸转运体（MCT;SLC16A）170

7.3.5.1 单羧酸转运体的分子和结构表征171

7.3.5.2 单羧酸转运体的底物特异性171

7.3.5.3 单羧酸转运体的表达172

7.3.5.4 单羧酸转运体的调控172

7.4 肠转运体对生物利用度的影响173

8 生物利用度和生物等效性209

8.1 概述209

8.2 生物利用度和生物等效性209

8.2.1 生物利用度及其在药物研发和审评中的应用209

8.2.2 生物等效性及其在药物研发和审评中的应用210

8.2.3 生物利用度和生物等效性的研究：一般方法210

8.3 药代动力学生物利用度及生物等效性研究211

8.3.1 生物利用度研究：一般指导原则与建议211

8.3.2 生物等效性研究：一般指导原则与建议212

8.3.2.1 研究设计212

8.3.2.2 剂量213

8.3.2.3 受试者213

8.3.2.4 生物等效性的统计分析213

8.4 生物等效性：富有挑战性的课题215

8.4.1 具有活性代谢物的药物215

8.4.2 对映异构体与消旋体216

8.4.3 内源性物质217

8.4.4 高变异药物217

8.4.4.1 BE限度的静态展宽218

8.4.4.2 基于固定受试者数的生物等效性判定限度的展宽218

8.4.4.3 成比例平均生物等效性219

8.5 生物等效豁免219

8.5.1 溶液制剂220

8.5.2 低规格药物221

8.5.3 生物药剂学分类系统221

8.5.3.1 溶解度依赖于pH的BCS2类药物的豁免222

8.5.3.2 BCS3类药物的豁免223

8.6 局部作用药物223

8.6.1 皮肤外用药物223

8.6.2 具有局部作用的鼻用和口服吸入药品225

8.6.2.1 鼻腔喷雾制剂225

8.6.2.2 口腔吸入药物226

8.7 小结227

9 生物药剂学分类系统在溶出度试验中的应用：机制与方法231

9.1 前言231

9.2 生物药剂学分类系统在溶出度试验中的应用231

9.3 溶出度的体内外相关性233

9.4 动态：药物质量评价234

9.5 讨论235

9.5.1 BCSⅠ类和Ⅲ类药物的案例分析236

9.5.1.1 案例1：由崩解控制溶出过程的快速释放制剂（15分钟的药物释放＞85％）237

9.5.1.2 案例2：由崩解或溶蚀控制溶出的药物制剂（15分钟的药物释放＜85％）237

9.5.1.3 案例3：不依赖于崩解／溶蚀的溶出试验238

9.5.2 BCSⅡ或Ⅳ类药物的案例研究240

9.5.2.1 案例4：充液胶囊（真溶液型）241

9.5.2.2 案例5、6和7：取决于药物固有溶解速率的药物溶出度241

9.5.2.3 案例8和9：受处方依数性与药物固有溶解性共同作用的制剂244

9.5.2.4 案例10：在胃液pH值下具有高溶解性的API246

9.5.3 控释制剂的案例研究247

9.5.4 溶出度在药品质量评估中的意义248

9.6 小结249

10 食物对药物生物利用度的影响：对新药和仿制药研发的意义252

10.1 前言252

10.1.1 目的252

10.1.2 口服生物利用度的定义252

10.1.3 食物影响药品生物利用度的机制252

10.2 食物与原料药的相互作用253

10.2.1 确定食物对药物生物利用度的影响时所用的药代动力学参数253

10.2.2 食物延缓药物吸收的速度253

10.2.3 食物减少药物的吸收253

10.2.3.1 概述253

10.2.3.2 药物在胃酸中不稳定253

10.2.3.3 药物与食物成分的物理或化学结合254

10.2.3.4 药物首过代谢／清除增加254

10.2.4 食物增加药物的吸收254

10.2.4.1 抑制首过效应254

10.2.4.2 理化影响和生理影响255

10.2.4.3 胆汁释放的影响255

10.2.4.4 胃内滞留时间延长的影响256

10.2.5 药物吸收不受食物影响的情况256

10.2.6 FDA关于药物研发过程中确定食物影响的行业指南256

10.2.6.1 目的256

10.2.6.2 食物对生物利用度影响研究设计的建议256

10.2.6.3 对药品说明书内容的建议257

10.3 食物与药品的相互作用257

10.3.1 前言257

10.3.2 调释药品的问题：发生剂量突释（Dose-Dumping）的可能性257

10.3.3 调释药品的问题：处方依赖性的食物影响258

10.3.3.1 体外药物释放试验可预测的食物影响258

10.3.3.2 体外药物释放试验不能预测的食物影响259

10.3.4 对研发调释仿制药品的意义259

10.3.4.1 前言259

10.3.4.2 人体餐后生物等效性研究的作用259

10.3.5 对研发普通仿制制剂的意义260

10.3.5.1 BCS分类1的药物260

10.3.5.2 说明书内容作为是否需要进行餐后生物等效性研究的判断标准261

10.3.6 餐后生物等效性研究设计的建议262

10.3.7 食物的影响与仿制药品说明书262

10.3.8 在新药和仿制药研发中针对将药品内容物撒到食物上需要进行的研究262

10.3.8.1 调释胶囊新药研发中需要进行的研究262

10.3.8.2 在调释胶囊仿制药研发中需要进行的研究262

10.3.8.3 举例263

10.4 小结263

11 非胃肠道给药制剂的体内外相关性267

11.1 IVIVC的定义267

11.2 非胃肠道给药调释制剂267

11.3 影响IVIVC的因素268

11.3.1 制剂方面的影响因素268

11.3.2 影响体外释放的因素268

11.3.2.1 体外释放加速试验270

11.3.3 药物体外释放的数学模型271

11.3.4 影响体内释放的因素272

11.4 体内外相关性273

11.5 微球274

11.6 脂质体275

11.7 乳剂277

11.8 水凝胶、植入剂277

11.9 树状大分子278

12 体内外相关性研究在制剂研发中的应用：案例分析285

12.1 简介285

12.2 IVIVC在制剂研发中的应用：四阶段法286

12.3 案例分析288

12.3.1 第1阶段——药物发现和早期临床前研究：评估药物的可开发性和制剂方案288

12.3.2 第2阶段——临床前产品研发：选择有意义的溶出度试验方法291

12.3.3 第3阶段——全面研发：反卷积法处理人类药代动力学数据并与体外溶出数据比较294

12.4 反卷积法和卷积法294

12.4.1 第4阶段：IVIVC在LCM中的应用297

12.5 小结300

常用词汇英文—中文对照表303

索引317