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1　可注射缓释制剂的基础知识1

目录1

1.1 缓释制剂、全身／局部释药的原由2

1.2 工艺学：增添制剂工艺的色彩3

1.3 共同的难点：互补性和挑战性技术面临的课题4

1.4 关于本书的几句话6

参考文献6

2　可注射缓释产品开发的原则7

2.1 产品研发的策略8

2.2　产品研发进度表8

2.3 处方、分析方法及质量控制9

2.4 临床前生物学研究（安全性和有效性）10

2.6 法规和临床试验的管理11

2.5 生产11

2.7 结语12

参考文献12

3 已上市的可注射包囊化缓释制剂13

3.1 药物制剂、药物和辅料13

3.1.1 以脂质作为基质的药物产品14

3.1.2 聚合物作为基质的药物产品15

3.2　贮藏与操作要求16

3.3 用量与用法17

3.4　研制中的产品18

3.5 结语19

参考文献19

4.1.1 处方要求21

4.1 不溶性药物复合物的一般物理和药剂学特征21

4　不溶性盐（酯）和不溶性的药物复合物21

4.1.2 灭菌时应注意的问题25

4.1.3 药代动力学、剂量及临床应用25

4.1.4　毒性及安全问题26

4.2 已上市的和在试验研究中的不溶性药物产品的调研情况26

4.2.1 处方特征26

4.2.2 比较药代动力学、一般剂量及应用方法28

4.2.3　难溶性药物复合物的典型体内过程30

4.2.4 实验方法和未来产品31

4.3 缓释制剂中不溶性盐（酯）的优缺点32

4.4　未来发展趋势33

参考文献33

5　作为可注射缓释制剂的非水性溶液和混悬剂36

5.1 油性溶剂37

5.1.1 注射后油性溶剂的体内过程39

5.2 药物由油性溶液和混悬剂吸收的过程40

5.2.1 影响药物从油性溶液和混悬剂中吸收的因素41

5.3 缓释的油性溶液和混悬剂的不良反应49

5.4 结论51

参考文献51

6　乳剂作为药物的缓释传递系统57

6.1 历史背景57

6.2 乳剂作为胶态的药物载体58

6.3 制剂和性质59

6.3.1 生产过程59

6.3.2 乳剂表征的技术60

6.3.3 稳定性62

6.4.1 小分子药物的载体63

6.4 药物传递中的应用63

6.4.2 生物制品的载体65

6.5 面临的问题67

6.5.1 含药物的乳剂处方的表征和稳定性67

6.5.2 作用方式67

6.6 结论68

参考文献68

7　在注射部位持续释药的脂质体72

7.1 作为药物剂型的脂质体72

7.1.1 制备脂质体的常用方法73

7.1.2 贮藏过程中脂质体制剂的稳定性75

7.2 作为持续释药系统的用于皮下注射或肌内注射的脂质体76

7.2.1 影响脂质体在注射部位滞留的因素76

7.2.2 皮下注射和肌内注射后药物从脂质体中的释放情况79

7.3 皮下及肌内注射脂质体的治疗应用82

7.3.1 小分子药物82

7.3.2 蛋白质与多肽86

7.4 多囊泡脂质体药物87

7.4.1 多囊泡脂质体的制备及稳定性88

7.4.2 多囊泡脂质体的医学应用88

7.5 结论90

参考文献90

8　用于制备纳米球和微球的合成聚合物98

8.1 微球应用的基本原理99

8.2 微球技术99

8.2.1 聚合物类型99

8.2.2　加工方法和技术104

8.4　结语和展望106

8.3 技术的局限性106

参考文献107

9 由天然聚合物制备的纳米球及微球112

9.1 纳米球／微球制备的方法学113

9.1.1 悬浮交联114

9.2 天然聚合物纳米球／微球的实例120

9.2.1 蛋白质120

9.2.2 多糖122

9.3 结语127

参考文献127

10　原位胶凝系统136

10.1 原位胶凝系统概述与基本理论136

10.2 系统的分类137

10.2.1 低临界溶液温度137

10.2.2 液晶139

10.2.3　聚合物沉淀140

10.2.4　蔗糖酯沉淀144

10.2.5 可生物降解的丙烯酸酯端基的聚合物146

10.2.6 以丙烯酸酯为端基的PEG-PLA148

10.2.7　其他系统148

10.3　原位胶凝系统可供选择的药物150

10.4　技术局限性151

10.5 原位胶凝系统未来的发展趋势152

参考文献153

11　可注射缓释制剂的工艺选择指导原则161

11.1 理想载体的性质162

11.2 对缓释传递不理想的药物性质162

11.3　决定因素162

11.3.1 药物的物理化学性质162

11.3.2 影响缓释制剂的生物学因素163

11.3.3　传递的特性164

11.4 制剂的考虑164

11.4.1 脂质体164

11.4.2　聚合物传递系统166

11.5 案例研究171

11.5.1 生长激素乳剂171

11.5.2 两性霉素B脂质体（AmBisome？）172

11.5.3 醋酸亮丙瑞林可注射缓释制剂（Lupron Depot？）172

11.6 结论173

参考文献173

12　兽用可注射缓释制剂177

12.1 可注射缓释剂型的设计概述179

12.1.2 种属的不同180

12.1.1 吸收参数180

12.1.3 注射装置的操作181

12.1.4 注射部位181

12.2 可注射缓释剂型设计的基础182

12.2.1 溶液182

12.2.2 混悬剂183

12.2.3 脂质体184

12.2.4　植入剂184

12.3 目前市售的兽用可注射缓释制剂产品187

12.4 结论187

参考文献188

13　疫苗和基因传递中的应用192

13.1 疫苗192

13.1.1 疫苗传递所面临的挑战193

13.1.2 长时间作用的疫苗剂型的要求193

13.1.3 疫苗传递中的长时间作用的技术194

13.1.4 疫苗缓慢传递待解决的问题和未来方向198

13.2　基因药物传递199

13.2.1 历史展望199

13.2.2 期望的基因药物缓释传递系统的性质200

13.2.3 基因药物传递的长时间（持续）作用体系201

13.2.4 基因药物传递系统的展望205

参考文献206

14　蛋白与多肽传递微球：应用与机遇215

14.1 蛋白的包囊化概述218

14.2　微球在蛋白传递中的应用221

14.2.1　系统传递222

14.2.2　局部传递224

14.2.3　屏障部位的药物传递226

14.2.4　疫苗227

14.3　小结228

参考文献228

15 可注射微球和脂质体缓释药物传递系统的毒理学和生物相容性评价239

15.1 可注射缓释制剂的生物相容性240

15.1.1 生物降解聚合物传递装置的生物相容性240

15.1.2 非降解聚合物传递装置的生物相容性241

15.1.3 聚合物表面性质对生物相容性的影响241

15.1.4　脂质体的生物相容性242

15.1.5 评价生物相容性试验的设计242

15.2 可注射缓释制剂的毒理243

15.2.1 药物在体内的暴露量243

15.2.2　聚合物传递装置的毒性243

15.2.3 脂质体传递系统的毒性244

15.3 结论245

15.2.4 毒性评价的试验设计245

参考文献246

16　微球制备工艺的放大、认证及生产250

16.1 工艺放大及技术转移过渡251

16.2 生产方法252

16.2.1　微球制备技术252

16.2.2　工艺放大252

16.2.3 案例分析：亮丙瑞林可注射缓释微球（Lupron Depot？）253

16.3　原材料的获得255

16.4　体外药物释放研究255

16.4.1　体外药物释放255

16.4.2　体内药物释放255

16.4.3 体内外药物释放曲线的相关性255

16.5.1 可注射缓释制剂的灭菌方法256

16.5　无菌度的保证256

16.5.2 确保灭菌的步骤257

16.6　标准260

16.6.1 骨架聚合物PLGA的标准260

16.6.2　产品标准260

16.7 无菌操作设备的设计262

16.8　工艺放大技术263

16.9 总结263

参考文献264

17　质量控制方法和标准266

17.1 质量控制方法选择的一般策略266

17.1.1 可注射缓释制剂的一般特性266

17.1.2 出厂监测267

17.1.3　稳定性监测271

17.2.1 ICH指导原则中的分析273

17.2 分析方法的建立和认证273

17.2.2 ICH指导原则中未涉及的分析274

17.3 制定产品标准的方法275

17.3.1 生产历程276

17.3.2　使用适用性276

17.3.3　分析方法限度276

17.3.4 法定限量276

17.3.5 法规的预期值和变化中的工业标准276

17.4 QC监测、认证和实际产品开发的标准276

参考文献278

18　评审法规展望和产品批准的过程280

18.1 药物开发的基本准则280

18.2 案例研究：亮丙瑞林各种制剂的开发281

18.3.2　体内和体外相关性研究282

18.3 缓释制剂研究的重点内容282

18.3.1 药物释放曲线的研究282

18.3.3　辅料的质量确定283

18.4 美国的管理法规283

18.4.1 药物、器械或生物制品283

18.4.2 新药申报284

18.5 欧盟管理法规285

18.5.1　集中审评程序286

18.5.2　相互认可程序287

18.5.3　组合产品289

18.6　结论289

参考文献290

索引291