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第一篇 蛋白质2

第一章 蛋白质分子的折叠和定位2

第一节 蛋白质分子的折叠2

一、诠释蛋白质折叠的机制体现了热力学、动力学和能量学理论的和谐统一2

二、不同的模型从不同的视角描述了蛋白质的折叠过程4

三、蛋白质的体内折叠同时受到内在因素和外部条件制约5

四、蛋白质的折叠需要其他辅助分子参与6

五、膜蛋白的折叠研究具有较大挑战9

第二节 蛋白质的定位10

一、蛋白质分子上携带着不同的定位信号10

二、不同的定位信号引导蛋白质转运到不同的细胞部位10

第二章 蛋白质的修饰与降解15

第一节 蛋白质的修饰15

一、磷酸化修饰15

二、脂基化修饰17

三、甲基化修饰17

四、乙酰化修饰17

五、类泛素化修饰18

六、巴豆酰化修饰19

七、不同翻译后修饰过程的相互协调与影响19

八、蛋白质修饰的研究策略20

第二节 蛋白质的降解21

一、泛素-蛋白酶体系统21

二、自噬-溶酶体系统22

三、自噬体系和蛋白酶体系之间的相互联系25

四、蛋白质降解的研究策略26

第三章 蛋白质相互作用27

第一节 蛋白质复合体的形成和意义27

一、蛋白质复合体是生命分子机器的核心结构27

二、蛋白质复合体具有多种形式27

三、细胞内环境有利于蛋白质复合体的形成28

四、蛋白质复合体形成具有动态特征28

五、蛋白质复合体伴随进化而趋于复杂29

六、蛋白质复合体构成保证高效有序生命活动的网络29

第二节 PPI的结构基础30

一、PPI界面具有特征化学结构30

二、蛋白质相互作用结构域识别和募集结合伴侣32

三、衔接蛋白和支架蛋白是蛋白质复合体的接头和骨架36

第三节 PPI研究的医学意义和策略36

一、PPI异常可导致细胞活动失控37

二、干预PPI的医学意义和挑战37

三、PPI的研究策略38

四、系统整合是全面认识蛋白质复合体的保证39

五、全面阐明PPI亟需技术创新39

第四章 糖蛋白与蛋白聚糖的结构与功能41

第一节 糖蛋白的结构与功能41

一、N-糖链是糖蛋白最常见的糖链41

二、O-糖链结构丰富多样44

三、酸性糖链结构特点突出48

四、糖蛋白糖链结构的调节49

五、糖蛋白在体内分布广泛50

第二节 蛋白聚糖的结构与功能51

一、蛋白聚糖结构变异种类繁多52

二、蛋白聚糖分布广泛52

三、蛋白聚糖受生物合成与降解机制调控52

四、蛋白聚糖具有突出的生物学作用特点53

第三节 聚糖结构蕴含重要信息53

一、糖链结构含有生物学信息53

二、各组织表达不同的聚糖结构形成不同的糖形54

三、研究生物体所有的糖链结构信息就形成糖组学54

第五章 蛋白质组学55

第一节 蛋白质组学发展历程55

一、蛋白质组学概念55

二、蛋白质组学的产生和发展55

第二节 蛋白质组学的研究范畴56

一、表达蛋白质组56

二、修饰蛋白质组57

三、相互作用蛋白质组58

四、亚细胞蛋白质组58

五、定量蛋白质组59

六、蛋白质组与基因组60

第三节 蛋白质组学在医学研究中的应用61

一、国际蛋白质组计划61

二、蛋白质组学是研究疾病标志物的重要手段62

第二篇 基因组与基因表达68

第六章 基因组、基因组学与转录组学68

第一节 基因68

一、基因是遗传的基本单位68

二、一个完整的基因包含编码序列和调控序列69

第二节 基因组72

一、人类基因组贮存于染色体和线粒体中72

二、原核基因组贮存于拟核中73

三、病毒基因组由DNA或RNA构成74

第三节 基因组学74

一、结构基因组学的主要任务是基因序列测定74

二、功能基因组学系统探讨基因的活动规律76

三、比较基因组学鉴别生物基因组间的相似性与差异性77

四、HGP实现了人类基因组的破译和解读78

五、ENCODE的目标是识别入类基因组所有功能元件79

第四节 转录组学80

一、转录组学“全景式”分析基因表达谱80

二、微阵列、SAGE和MPSS是转录组学研究的主要技术81

三、转录组测序和单细胞转录组分析是转录组学的核心任务81

第五节 基因组学与转录组学在医学上的应用82

一、疾病基因组学鉴定致病基因与疾病易感性82

二、药物基因组学预测药物反应性并指导个体化用药82

三、疾病转录组学阐明疾病发生机制并推动新诊治方式的进步83

第七章 基因组复制及DNA的损伤与修复85

第一节 真核生物基因组复制和调控85

一、真核生物DNA复制的基本过程85

二、真核生物DNA复制的调节89

第二节 DNA损伤与修复91

一、DNA损伤修复系统有多种类型92

二、DNA损伤反应95

第三节 损伤修复缺陷与疾病98

一、DNA损伤修复缺陷与疾病密切相关98

二、线粒体DNA损伤与疾病99

第八章 基因表达的表观遗传调控101

第一节 DNA甲基化与基因表达的表观遗传调控101

一、DNA的甲基化修饰主要发生在CpG位点101

二、不同的DNA甲基转移酶具有不同的特点101

三、DNA甲基转移酶定位到染色质的途径102

四、DNA甲基化对基因转录的抑制作用103

五、DNA去甲基化过程105

第二节 组蛋白修饰与基因表达的表观遗传调控107

一、组蛋白乙酰化对基因表达的表观遗传调控107

二、组蛋白甲基化对基因表达的表观遗传调控110

三、组蛋白磷酸化对基因表达的表观遗传调控112

四、组蛋白泛素化对基因表达的表观遗传调控112

五、组蛋白SUMO化对基因表达的表观遗传调控113

六、组蛋白不同化学修饰之间的相互调节113

七、组蛋白密码113

八、染色质共价修饰复合体的形成及其特点113

九、组蛋白修饰酶定位到染色质上特异位点的主要途径113

十、组蛋白修饰酶活性的调节114

第三节 染色质重塑与基因表达的表观遗传调控114

一、染色质重塑复合体的种类与功能114

二、染色质重塑复合体对核小体位置和结构的调节115

三、染色质重塑复合体定位到特异染色质区域的主要途径116

第九章 真核基因表达的转录调控117

第一节 转录起始的调控117

一、基础转录装置决定了转录起始点117

二、顺式作用元件是调控转录起始的重要序列118

三、转录激活因子可促进基因转录120

四、转录抑制因子可抑制基因转录123

第二节 转录过程的调控124

一、TFⅡE和TFⅡH介导的DNA解链促使RNA聚合酶Ⅱ向前移动124

二、RNA聚合酶Ⅱ CTD的磷酸化促进转录延长125

三、CTD的进一步磷酸化可结束一些启动子不成功的转录起始126

四、CTD参与调节RNA的转录后加工126

五、polyA信号决定转录终止126

第三节 转录后调控127

一、mRNA 5′-端加帽和脱帽由相应的酶和其他蛋白质调控127

二、剪接过程受调控元件和调控因子的调控128

三、mRNA 3′-端加尾受polyA信号和多种蛋白因子的调控129

四、mRNA的转运及细胞质定位受多种序列元件和蛋白因子调控130

五、mRNA的稳定性受多种因素调控131

六、无义突变所触发的监督系统可降解异常的mRNA132

第十章 非编码RNA与基因表达及其调节134

第一节 非编码RNA与蛋白质编码基因表达的关系134

一、组成性表达的非编码RNA直接或间接参与蛋白质编码基因的表达134

二、调节性非编码RNA调控蛋白质编码基因的表达135

第二节 调节性非编码RNA的表达137

一、eRNA和pncRNA从相应的DNA序列转录137

二、长链非编码RNA可从不同的DNA序列转录137

三、大部分miRNA是由特定的基因编码139

四、内源性siRNA是从不同的双链RNA加工产生141

第三节 非编码RNA调控mRNA合成142

一、非编码RNA参与调控染色质结构142

二、非编码RNA调控转录因子的作用144

三、非编码RNA影响RNA聚合酶Ⅱ的转录功能145

四、IncRNA影响mRNA的转录后加工和运输146

第四节 非编码RNA调控蛋白质合成146

一、miRISC结合靶mRNA而抑制翻译146

二、IncRNA干扰mRNA的翻译147

三、非编码RNA促进mRNA降解而抑制翻译147

四、IneRNA结合mRNA而促进翻译148

五、miRNA前体可竞争结合阻遏蛋白而促进翻译起始149

六、长链非编码RNA吸收miRNA而促进翻译149

第三篇 基本生命活动的分子调控152

第十一章 细胞增殖的分子调控152

第一节 细胞增殖调控及相关蛋白152

一、细胞周期检查点是细胞增殖调控的关键位点152

二、细胞周期调控蛋白控制细胞增殖的进行或终止154

第二节 细胞增殖的调控机制156

一、生长因子可刺激细胞增殖156

二、多条信号转导通路参与细胞增殖的调控157

三、癌基因和抑癌基因是调控细胞增殖的基因160

四、细胞内外环境的改变是调控细胞增殖的基础160

第三节 细胞增殖异常与疾病161

一、细胞增殖能力降低可导致机体出现多种病理变化161

二、细胞异常增殖可导致细胞增生性疾病163

第十二章 细胞分化的分子调控165

第一节 细胞分化与个体发育165

一、细胞分化首先经历了细胞谱系的特化和决定165

二、细胞分化的能力在胚胎发育过程中逐渐受到限制166

三、终末分化细胞的细胞核仍具有全能性167

第二节 特异性基因的差异表达与细胞分化167

一、特异性基因的时空表达决定细胞的分化状态及功能168

二、细胞外信号可通过信息传递影响细胞的分化170

第三节 胚胎干细胞的分化全能性172

一、胚胎干细胞可被诱导向三个胚层细胞分化172

二、维持胚胎干细胞全能性的机制非常复杂173

第四节 分化细胞的转分化174

一、已经分化的细胞可以发生转分化174

二、已经分化的细胞可以重新获得分化的全能性175

三、细胞重编程为再生医学提供了新的机遇176

第五节 细胞分化异常与疾病176

一、肿瘤细胞是异常分化的细胞176

二、心脏前体细胞的缺失导致心脏发育不全178

第六节 细胞分化模型178

一、胚胎干细胞是研究细胞分化全能性的良好模型178

二、骨骼肌前体细胞可以用来研究细胞增殖与分化的转换178

三、表皮干细胞是研究细胞微环境的良好模型179

四、造血干细胞是成功应用于临床治疗的典范180

第十三章 细胞凋亡的分子调控181

第一节 细胞凋亡及其生理意义181

一、细胞凋亡是在一定的生理或病理条件下细胞有序的主动死亡181

二、细胞凋亡对多细胞生物具有重要的生理意义181

第二节 细胞凋亡相关的酶和分子182

一、多种酶类和分子参与了凋亡的执行和诱导182

二、一些蛋白酶和分子可以抑制细胞凋亡186

三、一些细胞因子也参与了细胞凋亡188

第三节 细胞凋亡的信号途径和调控189

一、依赖caspase的细胞凋亡是凋亡的主要途径189

二、细胞凋亡还可以不依赖caspase的方式发生194

第四节 凋亡调控异常与疾病194

一、细胞凋亡不足是引起肿瘤的重要原因之一194

二、细胞凋亡过度是心血管疾病的重要原因195

三、根据病情合理调控细胞凋亡可以治疗疾病195

第十四章 应激的分子调控197

第一节 应激原与应激反应197

一、多种因素可作为应激原诱发应激反应197

二、全身性应激是高度有序的反应过程198

三、应激原可以直接诱发细胞水平的应激反应199

四、应激原可通过细胞器诱发应激反应200

第二节 应激反应的非特异性分子事件200

一、急性期蛋白是应激中产生的非特异性防御蛋白200

二、热激蛋白是在应激状态下保护细胞的蛋白成分201

第三节 不同应激原诱导的特异性分子事件203

一、活性氧类诱导复杂的氧化应激反应203

二、低氧引发低氧诱导因子介导的细胞应激反应204

三、DNA损伤诱导多层次细胞应激反应205

四、未折叠蛋白诱导内质网应激反应206

五、不同应激原诱导的细胞应激存在交叉联系208

第四节 生理和病理状态下的应激反应208

一、应激参与生理过程的调节208

二、应激与疾病的发生密切相关210

第十五章 代谢的分子调控213

第一节 代谢调节的基本规律213

一、能量供需平衡调节代谢213

二、代谢产物调节代谢214

三、底物调节代谢214

四、生物节律调节代谢214

第二节 物质代谢调节的重要信号通路215

一、AMPK信号通路调节代谢216

二、P13K-Akt信号通路调节代谢217

三、瘦蛋白信号通路调节代谢219

四、雌激素受体信号通路调节代谢222

五、HIF-1α信号通路调节代谢223

第三节 代谢组学224

一、代谢组学的概念225

二、代谢组学研究的优势225

三、代谢组学研究的策略225

第四篇 分子医学专题230

第十六章 基因和基因组异常与疾病230

第一节 基因与基因组异常230

一、基因与基因组异常具有多种类型230

二、自然发生或外源诱导等原因都可引起基因与基因组异常231

三、基因与基因组异常的检测根据基因结构异常的类型而分门别类232

第二节 基因与基因组异常的分子结局232

一、基因与基因组异常可导致基因功能丧失232

二、基因与基因组异常导致基因功能获得234

第三节 基因与基因组异常的临床结局234

一、常染色体的基因异常可导致严重疾病的发生235

二、性染色体和线粒体的基因异常所致疾病与性别有关235

三、很多常见复杂疾病是多基因和环境因素共同作用的结果236

第四节 疾病基因的定位和克隆236

一、连锁分析和关联分析是定位疾病相关基因的重要手段236

二、疾病基因的物理作图和克隆是获知特定基因变异的基础238

第十七章 蛋白质分子异常与疾病240

第一节 蛋白质分子结构异常与疾病240

一、蛋白质一级结构异常与分子病240

二、蛋白质折叠异常与错折叠疾病241

第二节 蛋白质修饰异常与疾病242

一、蛋白质甲基化修饰异常与疾病242

二、蛋白质乙酰化修饰异常与疾病243

三、蛋白质糖基化修饰异常与疾病244

第三节 蛋白质质量控制异常与疾病245

一、泛素化-蛋白酶体途径异常与疾病245

二、自噬-溶酶体途径异常与疾病246

第四节 蛋白质相互作用异常与疾病246

第十八章 代谢异常与疾病248

第一节 蛋白质功能障碍是代谢异常发生的基本分子基础248

第二节 代谢异常可在多水平通过多途径引起249

一、基因变异导致代谢异常250

二、表观遗传学变化导致代谢异常251

三、异常细胞信号导致代谢异常252

四、翻译后加工运输障碍导致代谢异常252

五、蛋白质降解异常导致代谢异常253

六、病原生物感染导致代谢异常253

第三节 复杂因素导致代谢异常253

第四节 肿瘤细胞的代谢改变254

一、肿瘤的发生与代谢有关255

二、代谢再编程是实现肿瘤细胞代谢改变的重要途径256

三、癌基因通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变256

四、抑癌基因失活通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变256

五、一些代谢关键酶活性变化通过代谢再编程引起肿瘤代谢改变257

第十九章 癌基因和抑癌基因异常与疾病259

第一节 癌基因理论的建立259

第二节 癌基因异常与疾病260

一、癌基因异常活化诱导肿瘤发生260

二、癌基因异常活化诱导非肿瘤性疾病发生263

第三节 抑癌基因异常与疾病264

一、抑癌基因的发现264

二、抑癌基因异常失活同样可导致肿瘤发生265

三、抑癌基因异常失活同样可导致非肿瘤性疾病发生266

第四节 非编码RNA对癌基因和抑癌基因的调控266

一、miRNA对癌基因和抑癌基因的调控266

二、lncRNA对癌基因和抑癌基因的调控267

第二十章 基因工程与基因工程药物269

第一节 基因工程药物的表达体系269

一、基因工程原核表达体系269

二、基因工程真核表达体系270

第二节 基因工程药物制备的下游策略272

一、基因工程菌的发酵培养272

二、重组蛋白质的分离纯化及鉴定273

第三节 基因工程药物实例273

一、基因工程激素类药物273

二、基因工程细胞因子类药物274

三、基因工程疫苗276

四、基因工程抗体药物277

第二十一章 基因诊断282

第一节 基因诊断常用的分子生物学技术282

一、核酸分子杂交技术282

二、PCR及其衍生技术282

三、单链构象多态性分析和异源双链杂交技术284

四、限制性酶谱分析技术284

五、DNA序列测定技术285

第二节 基因诊断的基本策略和在医学中的应用285

一、基因诊断的基本策略285

二、基因诊断在临床医学中的应用286

三、基因诊断在法医学上的应用288

第二十二章 基因治疗289

第一节 基因治疗概述289

一、基因治疗的概念289

二、基因治疗的分类289

第二节 基因治疗的基本程序290

一、目的基因的选择和制备290

二、基因导入方式的选择290

三、靶细胞的选择292

四、转染细胞的筛选和导入基因的鉴定293

五、基因治疗临床试验的审批293

第三节 基因治疗的主要策略和方法293

一、基因标记293

二、基因干预294

三、基因置换294

四、基因添加294

第四节 基因治疗的临床应用294

一、腺苷脱氨酶缺陷病的基因治疗294

二、血友病B的基因治疗295

三、地中海贫血的基因治疗295

第五节 基因治疗存在的问题与展望295

第二十三章 生物医学信息学应用297

第一节 生物信息学数据库与在线资源297

一、数据库的种类297

二、数据库的信息检索297

三、常用数据库介绍299

第二节 序列分析基础300

一、核酸序列特征分析300

二、蛋白质序列特征分析301

三、蛋白质结构分析与预测301

四、序列比对303

第三节 高通量数据与基因富集分析303

一、基因组序列分析303

二、蛋白质组学分析304

三、微阵列技术与数据分析304

四、基因功能预测与基因富集305

中英文名词对照索引308