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第一部分WHO关于血站生产质量管理规范（GMP）指导原则1

1简介1

2术语和缩略词2

3质量管理4

3.1原则4

3.2质量保证5

3.2.1血站的GMP5

3.2.2质量控制6

3.3产品质量回顾检查6

3.4质量风险管理6

3.5变更控制7

3.6偏差评估和报告7

3.7整改和预防措施7

3.8内部审计7

3.9投诉和产品召回8

3.9.1投诉8

3.9.2召回8

3.10工艺改进8

3.11回顾性分析9

4人员9

4.1组织机构和职责9

4.2培训10

4.2.1岗前培训10

4.2.2在职培训10

4.2.3能力11

4.3人员卫生11

5文件存档11

5.1标准操作程序和记录11

5.1.1标准操作程序11

5.1.2记录12

5.2文件控制12

5.2.1文件管理12

5.2.2记录保存和归档12

6厂房和设备12

6.1厂房12

6.1.1设计与建造12

6.1.2献血员区域13

6.1.3制造区域13

6.1.4储存区域13

6.1.5实验室13

6.1.6流动采血点14

6.2设备14

6.2.1设计与制造14

6.2.2维护14

6.2.3清洁15

6.2.4校正15

6.3计算机控制系统15

7确认和验证16

7.1设备确认16

7.2生产过程验证16

7.3选择合适的检测系统筛选传染病16

7.4实验性能的验证17

8材料和试剂的管理18

8.1材料和试剂18

8.2验收和检疫18

8.3生产材料和检测试剂的放行18

8.4储存19

8.5材料和试剂的溯源性19

8.6供应商的管理19

9生产19

9.1献血员注册登记19

9.2献血员选择20

9.2.1献血人群的流行病学监测20

9.2.2献血员告知20

9.2.3问卷和面谈21

9.2.4延期献血政策和延期标准21

9.2.5体检、献血员健康标准和接受22

9.3采血23

9.3.1采全血23

9.3.2单采血24

9.3.3献血员安全24

9.4成分血制备24

9.4.1起始原料25

9.4.2制造方法25

9.4.2.1离心25

9.4.2.2分离25

9.4.2.3冷冻25

9.4.2.4去除白细胞26

9.4.2.5辐照26

9.4.3血液和成分血26

9.4.3.1全血27

9.4.3.2红细胞浓缩物27

9.4.3.3血小板浓缩物27

9.4.3.4输注用血浆和分级分离用血浆28

9.4.3.5冷沉淀和去冷沉淀血浆29

9.5.实验室检测29

9.5.1传染病标志物的筛选检测29

9.5.1.1检测要求29

9.5.1.2采样和数据处理30

9.5.1.3检测和后分析程序30

9.5.1.4检测结果的解释和反应性结果的跟踪31

9.5.2血型31

9.5.3留样32

9.6血液和成分血的质量监控32

9.7标签33

9.7.1标签信息33

9.7.2产品名称33

9.7.3失效日期33

9.8产品放行33

9.9存储34

9.10分发35

9.11运输35

9.12退回35

10合同生产、分析和服务36

11作者、致谢36

12参考文献38

第二部分 保障人血液制品安全性的病毒灭活和去除方法指南40

1导言和范围40

2一般考虑40

3传染因子41

3.1病毒、病毒污染量和筛查方法41

3.2其他传染因子44

3.3病毒灭活和去除方法验证44

3.3.1相关和模拟病毒的选择44

3.3.2模拟（缩小规模）生产工艺45

3.3.3其他考虑46

3.3.4感染性测定46

4公认的病毒灭活／去除方法回顾47

4.1病毒灭活方法50

4.1.1白蛋白巴斯德消毒法（巴氏消毒）50

4.1.2其他蛋白质溶液巴氏消毒50

4.1.3加热冻干制品51

4.1.4加湿条件下加热冻干制品（“蒸气加热”）52

4.1.5有机溶剂／去污剂处理54

4.1.6低pH55

4.2病毒去除方法56

4.2.1沉淀56

4.2.2层析58

4.2.3纳米膜过滤59

4.3蛋白质问题60

4.3.1蛋白质结构的测定60

4.3.2成品特性63

4.3.3稳定性评估63

4.4临床试验安全性评估64

4.5生产设备运行64

4.5.1整体方案设计64

4.5.2设备规程65

4.5.3前-确认和验证65

4.5.4生产程序设计和布局65

4.5.5生产过程质控66

5临床用血浆的病毒灭活67

5.1检疫或献血员复检血浆67

5.2 SD处理血浆67

5.3亚甲基蓝和可见光处理血浆68

6对几种新的病毒灭活方法的评价70

6.1补骨脂（psoralen）处理新鲜冰冻血浆70

6.2 UVC光照射70

6.3γ照射71

6.4碘73

6.5巴氏消毒新鲜冰冻血浆73

7总结73

8缩写与定义75

9附件77

10作者81

11致谢81

12 WHO秘书处82

13参考文献82

第三部分 WHO关于分级分离用人血浆的生产、质量控制及管理建议88

1引言88

2国际生物参考品88

3术语89

4一般概述91

4.1人血液和血浆来源产品的范畴91

4.2人血浆的组成91

4.3血液和血浆中的病原体93

4.4确保血浆产品安全性的策略94

5剔除传染性血（浆）的措施95

5.1合适的血液／血浆供者选择95

5.2血液／血浆传染性标志物的筛查96

5.2.1筛查实验96

5.2.2其他实验96

5.2.3核酸检测97

5.2.4检测试剂盒97

5.2.5筛选的质量控制97

5.2.6追溯97

5.3献血（浆）人群流行病学监测97

5.4严格遵守药品生产质量管理规范（GMP）98

5.5献血后不良反应事件98

6分级分离用血浆的制备98

6.1获得分级分离用血浆的方法98

6.1.1回收血浆98

6.1.2单采血浆（原料血浆）98

6.2分级分离用血浆的特性99

6.2.1采集24小时以内冻结的血浆99

6.2.2采集24小时以后冻结的血浆100

6.2.3不符合分级分离要求的血浆100

6.2.4超免疫（特异性抗体）血浆100

6.2.4.1抗-D（抗-Rho）101

6.2.4.2抗-甲肝病毒101

6.2.4.3抗-乙肝病毒101

6.2.4.4抗-破伤风101

6.2.4.5抗-水痘／疱疹101

6.2.4.6抗-巨细胞病毒101

6.2.4.7抗-狂犬病毒101

6.3采集分级分离用血浆的设施和设备101

6.3.1献血区域101

6.3.2采血容器102

6.3.3抗凝剂102

6.4血液／血浆采集的过程103

6.4.1采集步骤103

6.4.2收集血浆袋的贴签104

6.4.3设备104

6.4.4实验室样本104

6.4.5单位血浆的体积104

6.4.6安全保存和核对105

6.4.7献血员召回系统105

6.5血浆的分离105

6.5.1设施105

6.5.2中间存储和运输105

6.5.3全血保存期的影响105

6.5.4全血的离心105

6.5.5白细胞减少的影响106

6.6血浆的冻存106

6.6.1血浆的储存时间107

6.6.2冻结的速度和冻结的温度107

6.6.2.1冻结的条件107

6.6.2.2容器和设备的影响107

6.6.2.3血浆冰冻过程的验证107

6.7血浆的储存108

6.7.1储存条件和验证108

6.7.2设施和设备108

6.7.3分隔程序108

6.8符合血浆分离厂商的要求109

6.9用于分级分离血浆的放行109

6.9.1使用电子信息系统的血浆放行109

6.10血浆的包装110

6.11血浆的运输110

6.12召回系统111

7质量保证体系和药品生产质量管理规范111

7.1组织机构和人员111

7.2文件系统112

7.3.厂房设施和设备112

7.4物料112

7.5验证程序112

7.6质量监测数据112

7.7病毒安全性检测113

7.7.1取样113

7.7.2检验设备113

7.7.3检测方法性能验证113

7.7.4测试判读和下载113

7.7.5结果具有反应的追踪113

7.8电子信息系统114

7.9存储和运输114

7.10变更控制系统114

7.11质量保证审核114

7.12缺陷报告制度115

7.13血站与血浆分级分离厂商间的质量协议115

7.14血站／血浆站的审核和检查115

8分级分离血浆的管理控制116

8.1国家管理当局的职责116

8.2血（浆）站许可和检查116

8.3 GMP的影响116

8.4检查117

9作者118

10参考文献120

附录1血浆制品与临床应用125

附录2献血员选择127

附录3用于特异性免疫球蛋白生产的献血员免疫和单采浆130

附录4委托血浆分级分离程序133

附录5制定血浆标准考虑的技术要点以及血站与血液制品企业之间的责任和义务135