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第1章 从传统药物到现代药物：基于结构药物设计的历史回顾1

1.1 引言1

1.2 1928～1980年期间的药物研发1

1.3 基于结构的药物设计的起源6

1.4 结论12

第一部分 基于结构药物设计的基本概念、工具、配体以及多样化的化合物骨架17

第2章 天冬氨酸蛋白酶抑制剂的设计17

2.1 引言17

2.2 天冬氨酸蛋白酶类肽抑制剂的设计18

2.3 基于statine的抑制剂设计20

2.4 基于羟基亚甲基等排体抑制剂的设计25

2.5 基于羟乙胺等排体抑制剂的设计31

2.5.1 光学活性的α-氨烷基取代的环氧化物的合成34

2.6 基于羟乙基脲的抑制剂的设计36

2.7 基于羟乙基磺酰胺的抑制剂38

2.8 杂环／非类肽天冬氨酸蛋白酶抑制剂的设计38

2.8.1 基于羟基香豆素和羟基吡喃酮的抑制剂39

2.8.2 基于取代哌啶的抑制剂的设计42

2.8.3 基于二氨基嘧啶的抑制剂的设计46

2.8.4 基于酰基胍的抑制剂的设计47

2.8.5 基于氨基吡啶的抑制剂的设计49

2.8.6 基于氨基咪唑和氨基乙内酰脲的抑制剂的设计50

2.9 结论52

第3章 丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计53

3.1 引言53

3.2 丝氨酸蛋白酶的催化机制53

3.3 丝氨酸蛋白酶抑制剂的类型54

3.4 卤代甲基酮类抑制剂55

3.5 膦酸二苯酯类抑制剂56

3.6 三氟甲基酮类抑制剂59

3.6.1 三氟甲基酮类化合物的合成62

3.7 肽基硼酸类抑制剂63

3.7.1 α-氨基烷基硼酸衍生物的合成68

3.8 肽基α-酮酰胺和α-酮杂环类抑制剂70

3.8.1 α-羰基酰胺类和α-羰基杂环类化合物的合成75

3.9 基于杂环化合物设计丝氨酸蛋白酶抑制剂79

3.9.1 异香豆素衍生的不可逆抑制剂79

3.9.2 β-内酰胺衍生的不可逆抑制剂80

3.10 可逆的／非共价抑制剂82

3.11 结论89

第4章 蛋白酶体抑制剂的设计90

4.1 引言90

4.2 20S蛋白酶体的催化机制90

4.3 蛋白酶体抑制剂91

4.3.1 硼酸型蛋白酶体抑制剂的开发92

4.3.2 基于β-内酯天然产物的蛋白酶体抑制剂的开发93

4.3.3 环氧酮衍生物类抑制剂的开发95

4.3.4 非共价型蛋白酶体抑制剂97

4.4 β-内酯骨架的制备98

4.5 环氧酮骨架的制备100

4.6 结论103

第5章 半胱氨酸蛋白酶抑制剂设计104

5.1 引言104

5.2 迈克尔加成受体的半胱氨酸抑制剂105

5.3 非共价半胱氨酸蛋白酶抑制剂的设计109

5.4 结论112

第6章 金属蛋白酶抑制剂的设计113

6.1 引言113

6.2 基质金属蛋白酶抑制剂的设计114

6.3 肿瘤坏死因子-α转化酶抑制剂的设计120

6.4 结论122

第7章 基于结构的蛋白激酶抑制剂设计123

7.1 引言123

7.2 蛋白激酶的活性区域123

7.3 蛋白激酶的催化机制124

7.4 蛋白激酶抑制剂的设计策略125

7.5 基于结合模式的激酶抑制剂的性质128

7.5.1 第一类激酶抑制剂及其设计128

7.5.2 第二类激酶抑制剂及其设计132

7.5.3 别构激酶抑制剂及其设计136

7.5.4 共价激酶抑制剂及其设计140

7.6 结论145

第8章 蛋白质X射线晶体学在基于结构药物的分子设计中的应用146

8.1 引言146

8.2 蛋白质的表达和纯化147

8.3 同步加速器辐射148

8.4 结构生物学在基于片段的药物设计上的应用149

8.5 基于碎片药物设计实例150

8.6 结论159

第9章 GPCR药物设计160

9.1 引言160

9.2 GPCR的高分辨结构161

9.3 虚拟筛选用于β2肾上腺素能受体162

9.4 基于结构设计的腺苷A2A受体拮抗剂164

9.5 CCR5拮抗剂结构导向设计167

9.5.1 由高通量筛选得到的先导化合物开发Maraviroc168

9.5.2 增进抗病毒活性并降低细胞色素P450活性169

9.5.3 降低hERG活性和优化药代动力学参数170

9.5.4 其他CCR5拮抗剂172

9.6 结论172

第二部分 基于结构设计研发的FDA批准上市药物和临床在研分子177

第10章 血管紧张素转化酶抑制剂用于治疗高血压：卡托普利的设计和发现177

10.1 引言177

10.2 卡托普利的设计：第一例临床批准的血管紧张素转化酶抑制剂178

10.3 血管紧张素转化酶的结构184

10.4 羧基作为锌离子结合基团的ACE抑制剂设计186

10.5 含磷锌结合基团的ACE抑制剂189

10.5.1 基于磷酰胺酯的抑制剂190

10.5.2 磷酸和次磷酸衍生物：通往福辛普利之路191

10.6 结论192

第11章 用于HIV感染和AIDS治疗的HIV-1蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、茚地那韦和达芦那韦的药物设计194

11.1 引言194

11.2 HIV蛋白酶结构以及过渡态生物电子等排体肽类抑制剂的设计196

11.3 沙奎那韦：第一个临床批准的HIV-1蛋白酶抑制剂199

11.4 茚地那韦：一个包含羟基亚乙基过渡态电子等排体的HIV蛋白酶抑制剂203

11.5 达芦那韦的设计与开发208

11.6 在药物发现中环醚模版的设计209

11.7 作为P2区域配体的环状砜的考察213

11.8 双四氢呋喃环及其他双环P2配体的设计214

11.9 抗耐药的骨架结合概念：增强S2到S2′区域的氢键作用的分子设计策略216

11.10 达芦那韦和其他临床活性药物的设计219

11.11 结论222

第12章 蛋白激酶抑制剂靶向癌症治疗药物：伊马替尼、尼洛替尼、巴氟替尼和达沙替尼的设计和发现223

12.1 引言223

12.2 激酶抑制剂作为抗癌药的演变224

12.3 伊马替尼的发现226

12.4 伊马替尼：选择性的结构基础228

12.5 药理学概况和临床开发230

12.6 伊马替尼的耐药性230

12.7 应对耐药性的不同策略231

12.7.1 尼洛替尼和巴氟替尼：优化药物-靶标相互作用231

12.7.2 达沙替尼：结合活性构象（第一个Abl/Src双重抑制剂实例）234

12.8 结论240

第13章 NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂治疗丙肝病毒：波普瑞韦和替拉瑞韦的设计和发现242

13.1 引言242

13.2 NS3/4A结构243

13.3 通过NS3/4A丝氨酸蛋白酶的肽水解机制246

13.4 基于作用机制的抑制剂开发247

13.5 HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂的开发策略250

13.6 开发波普瑞韦的早期研究250

13.7 减少肽特征254

13.8 P2位相互作用的优化255

13.9 截断策略：波普瑞韦的发现历程257

13.10 替拉瑞韦的发现261

13.11 同时优化P1、P1′、P2、P3和P4的策略：替拉瑞韦的发现之路262

13.12 结论264

第14章 蛋白酶体抑制剂用于多发性骨髓瘤的治疗：硼替佐米和卡非佐米的设计和发现266

14.1 引言266

14.2 硼替佐米的发现267

14.3 卡非佐米的发现271

14.4 结论274

第15章 直接凝血酶抑制剂用于治疗血栓：抗凝血药物达比加群酯的研发276

15.1 引言276

15.2 凝血级联和抗凝血药物277

15.3 抗凝疗法279

15.4 凝血酶的结构280

15.5 达比加群酯的发现283

15.6 结论292

第16章 用于治疗HIV/AIDS的非核苷类反转录酶抑制剂：依曲韦林和利匹韦林的设计及开发293

16.1 引言293

16.2 HIV反转录酶结构294

16.3 依曲韦林和利匹韦林的发现298

16.4 结论307

第17章 用于治疗高血压的肾素抑制剂：阿利吉仑的设计与开发308

17.1 引言308

17.2 肾素的结构308

17.3 含有过渡态等排体的多肽抑制剂309

17.4 类肽抑制剂311

17.5 类肽抑制剂的设计314

17.6 阿利吉仑的生物学特性327

17.7 结论328

第18章 用于治疗流感病毒神经氨酸酶抑制剂：扎那米韦和奥司他韦的设计与发现329

18.1 引言329

18.2 扎那米韦的研发332

18.3 奥司他韦的研发335

18.4 结论338

第19章 碳酸酐酶抑制剂治疗青光眼-多佐胺的设计和开发340

19.1 引言340

19.2 多佐胺的设计和开发342

19.3 结论346

第20章 β-分泌酶抑制剂用于阿尔茨海默病的治疗——临床前和临床抑制剂研究347

20.1 引言347

20.2 β-分泌酶及其X射线晶体结构348

20.3 第1个类肽BACE抑制剂的开发349

20.4 抑制剂与BACEl复合物的X射线晶体结构351

20.5 选择性抑制剂的设计与开发353

20.6 具有临床开发潜力的小分子抑制剂的设计357

20.7 GRL-8234（18）在AD小鼠中改善认知功能减退361

20.8 处于临床开发阶段的BACE1抑制剂362

20.8.1 临床抑制剂AZD3839的开发363

20.8.2 亚胺嘧啶酮类BACE1抑制剂的开发366

20.9 结论369

索引371