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目录1

1 预制剂研究1

1.1 引言1

1.2 蛋白质的结构特性和构象稳定性2

1.2.1 紫外-可见光吸收光谱3

1.2.2 荧光光谱4

1.2.3 圆二色性光谱6

1.2.4 傅里叶变换红外吸收光谱8

1.2.5 差示扫描热量分析9

1.3 蛋白质大小、四级结构、聚集状态和溶解度10

1.3.1 电泳10

1.3.2 色谱法11

1.3.3 紫外分光光度法12

1.3.4 分析型超速离心13

1.3.5 光散射法14

1.3.6 质谱14

1.3.7 其他方法15

1.3.8 溶解性16

1.4 降解性共价反应及其对蛋白质理化性质和生物学特性的影响16

1.4.1 制剂和储存过程中常见蛋白质结构的共价改变17

1.4.2 蛋白质共价结构改变的检测方法及蛋白质共价修饰对构象完整性和生物活性的影响18

1.5 结论21

参考文献21

2 蛋白质药物剂型的开发26

2.1 引言26

2.2 为什么说蛋白质药物开发是独一无二的挑战27

2.3 蛋白质药的一般制剂原则28

2.4 为什么包装、生产与制剂是一个整体？29

2.5 产业化的蛋白质药物剂型30

2.6 化学稳定性33

2.6.1 pH、水解与缓冲液33

2.6.2 氧化、抗氧化剂及其他抗氧化方法35

2.6.3 其他蛋白质化学不稳定性及制剂方法37

2.7 物理稳定性38

2.7.1 变性38

2.7.2 聚集39

2.7.3 吸附39

2.7.4 沉淀40

2.8 解决物理稳定性的制剂方法40

2.8.1 表面活性剂40

2.8.2 白蛋白41

2.8.4 防冻剂42

2.8.3 糖与多元醇42

2.8.5 防失水剂43

2.9 抗菌保护添加剂45

2.10 其他添加剂47

2.10.1 同渗重摩剂（张力）47

2.10.2 冷冻干燥填充剂47

2.10.3 悬浊剂47

2.10.4 增溶剂48

2.11 包装48

2.11.1 玻璃49

2.11.2 橡胶50

2.11.3 塑料53

2.11.5 给药器械54

2.11.4 硅树脂54

2.11.6 容器／塞子的密封完整性55

2.12 制剂开发与生产界面56

2.12.1 生产方法的前端分析56

2.12.2 蛋白质产品生产的临界控制参数58

2.12.3 临床试验药品59

2.13 制剂开发期间的质量考虑59

2.13.1 早期产品评价59

2.13.2 文件记录59

2.13.3 稳定性研究60

2.13.4 经销中蛋白质产品稳定性的研究62

2.14 制剂问题举例62

2.14.1 聚集62

2.14.3 与玻璃表面的结合63

2.14.2 氧化与脱氨63

2.14.4 与过滤器表面的结合64

参考文献65

3 蛋白质药品的无菌过程72

3.1 引言72

3.2 溶液剂、冷干剂及混悬剂的无菌过程72

3.2.1 现行无菌过程73

3.2.2 无菌生产的未来82

3.3 蛋白质药无菌生产中的独特挑战84

3.3.1 生产过程中的物理与化学稳定性84

3.3.2 活性药物成分贮藏和影响蛋白质稳定性的配料事项88

3.3.3 蛋白质的低浓度90

3.3.5 器械清洗94

3.3.4 蛋白质制剂的促微生物生长性质94

3.3.6 消毒剂与灭菌剂的副作用96

3.3.7 蛋白质制剂中的表面活性剂96

3.4 药品生产的无菌工艺开发97

3.4.1 实验室规模与早期临床试验生产工艺开发98

3.4.2 Ⅲ期临床与商业化生产工艺的开发98

3.4.3 认证前的工艺开发研究99

3.5 “药品生产认证”概念范围101

3.5.1 认证总计划101

3.5.2 稳定性批产品和产品／工艺批一致性材料整理102

3.5.3 “产品认证协议”102

3.5.4 “产品认证终报告”103

参考文献103

4.2 热对活细胞的影响106

4 热杀菌的基本原理106

4.1 引言106

4.3 影响微生物抗热性的因素107

4.3.1 物理／化学因素107

4.3.2 水分含量107

4.4 微生物的热失活108

4.4.1 湿热杀菌108

4.4.2 干热失活108

4.5 无菌保证109

4.6 热灭活动力学109

4.6.1 对数减少值（D值）109

4.6.2 温度系数或Z值111

4.6.3 致死率111

4.6.4 杀菌值（F值）111

4.6.5 生物学指标112

4.7 杀菌过程开发113

4.7.1 终点建立113

4.7.2 生物负荷的杀菌过程113

4.7.3 生物负荷的监测114

4.7.4 过度杀菌工艺115

4.8 杀菌工程115

4.8.1 蒸汽杀菌设备115

4.8.2 干热灭菌／去热原设备115

4.8.3 生产认证115

4.9 终灭菌的药品参数发布117

4.10 总结117

参考文献117

5.1.1 蛋白质药品生产中膜过滤器的应用119

5.1 引言119

5 膜过滤119

5.1.2 蛋白质药品生产中膜过滤的要求122

5.2 过滤膜综述123

5.2.1 过滤器与膜的发展史123

5.2.2 过滤膜类型124

5.3 膜过滤理论126

5.3.1 膜过滤机理126

5.3.2 膜过滤器操作理论128

5.3.3 操作条件的影响130

5.3.4 过滤器污染131

5.4 无菌过滤过程132

5.4.1 商用过滤膜132

5.4.2 过滤器膜组类型133

5.4.3 流速和压力操作模式136

5.4.4 过滤器过早污染的防止137

5.4.5 错流过滤器的清洗138

5.4.6 无菌过滤系统的尺寸、设计与放大139

5.4.7 工程实例：无菌过滤的放大141

5.4.8 过滤器系统准备与除菌146

5.4.9 测试过滤器完整性的方法146

5.4.10 认证发布149

附录 术语定义150

参考文献151

6 冷冻干燥基础153

6.1 引言153

6.2 冷冻干燥过程综述154

6.3.1 溶质的结晶化156

6.3 冷冻过程156

6.3.2 冷冻中的玻璃化160

6.3.3 溶质的晶体与无定形体间冷冻干燥行为的差异161

6.3.4 冷冻行为的其他类型162

6.3.5 冷冻速率对蛋白质活性回收的影响163

6.4 材料特性164

6.4.1 热分析165

6.4.2 光学显微镜170

6.4.3 扫描电子显微镜171

6.4.4 X射线粉末绕射172

6.4.5 红外光谱174

6.4.6 核磁共振176

6.4.7 介电分析177

6.5.1 冷冻干燥的退火178

6.5 干燥过程178

6.5.2 冷冻干燥过程中的坍塌179

6.5.3 初级干燥中的传热与传质180

6.5.4 二级干燥182

6.5.5 过程监控183

6.6 冷冻干燥制剂的稳定性184

6.6.1 无定形体系中的分子运动和玻璃转换温度与稳定性的相关性185

6.6.2 块收缩与贮藏时赋形剂的结晶188

6.6.3 冷冻过程中的相分离：蛋白质稳定性涵义189

6.7 总结190

参考文献191

7 生物制药产品的质量保证与质量控制195

7.1 引言195

7.2 生物制药生产厂家中的质量保证与质量控制196

7.3 生物制药生产控制中的质量问题197

7.3.1 表达构建研究197

7.3.2 细胞基质研究198

7.3.3 原料选择200

7.3.4 生产认证研究201

7.3.5 公共设施控制203

7.4 生物制药产品的全面质量控制策略206

7.4.1 产品特性206

7.4.2 生产认证与放行检测206

7.4.3 质量控制放行分析207

7.4.4 技术规格212

7.4.5 产品稳定性215

7.5.1 满足日益增加的遵从性期望216

7.5 生物制药公司中的质量最终评价216

7.5.2 质量成本效率217

7.5.3 步调的变化218

7.5.4 万维网获取信息219

参考文献219

8 蛋白质药物开发的管理222

8.1 引言222

8.1.1 生物技术的早期法规管理223

8.1.2 传统生物制品的法规管理224

8.1.3 遗传工程进展226

8.2 生物技术产品的开发227

8.2.1 模型生物技术产品的选择228

8.2.2 生物技术“产品开发要旨”作为产品特性研究的一个支撑部分230

8.3 生产变化240

8.4 生产过程事项241

8.4.1 发酵过程认证241

8.4.2 细胞分离与收集242

8.4.3 纯化242

8.5 产品质量特性243

8.5.1 纯度243

8.5.2 药效243

8.5.3 质量244

8.6 新法规管理模式的演变244

8.6.1 新法规管理模式的执行251

8.6.2 完成新法规管理模式的未来必经之路251

8.7 结论252

参考文献252

中西文名词对照254