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第一篇 生物药物发酵工艺1

第一章 绪论1

一、生物制药的起源与发展1

二、生物制药工艺的改进与创新3

三、生物制药产品的类别5

四、生物制药的工艺过程8

第二章 微生物代谢产物的生物合成与调控10

第一节 微生物的代谢产物10

一、初级代谢产物及其特点10

二、次级代谢产物及其特点10

三、初级代谢产物与次级代谢产物的关系12

第二节 次级代谢产物的构建单位与合成途径14

一、氨基酸及其衍生物14

二、糖及氨基糖14

三、聚酮体及其衍生物14

四、甲羟戊酸及其衍生物16

五、环多醇和氨基环多醇18

六、碱基及其衍生物18

第三节 次级代谢产物的生物合成过程18

一、构建单位的合成18

二、构建单位的连接18

三、产物合成后的修饰19

第四节 次级代谢产物生物合成的调控21

一、酶合成的诱导调节21

二、反馈调节21

三、磷酸盐调节及其机制22

四、碳分解产物的调节26

五、氮分解产物调节及其机制28

六、菌体生长速率的调节30

七、化学调节因子的调节31

复习思考题33

第三章 菌种选育的理论与技术34

第一节 概述34

一、菌种选育的目的34

二、菌种选育的基本理论36

第二节 自然选育41

一、自然选育的一般过程41

二、自然选育的操作方法42

第三节 诱变育种43

一、诱变剂43

二、诱变的主要环节48

三、突变菌株高产基因的表达60

第四节 杂交育种60

一、杂交的意义60

二、细菌的杂交育种61

三、放线菌的杂交育种62

四、霉菌的杂交育种63

第五节 原生质体融合育种65

一、原生质体的制备及影响因素66

二、原生质体诱变育种67

三、原生质体再生67

四、原生质体的融合68

复习思考题70

第四章 培养基71

第一节 培养基的成分71

一、碳源71

二、氮源73

三、磷源和硫源75

四、无机离子75

五、生长因子77

六、前体77

七、诱导物78

八、促进剂和抑制剂78

九、水分79

第二节 培养基的种类79

一、合成培养基和复合培养基79

二、固体培养基和液体培养基80

三、孢子培养基、种子培养基、发酵培养基和补料培养基80

第三节 培养基的设计和筛选81

一、培养基的设计81

二、培养基的筛选82

第四节 影响培养基质量的因素83

一、原材料质量83

二、水质84

三、灭菌85

四、培养基黏度85

复习思考题85

第五章 灭菌与除菌86

第一节 主要的灭菌和除菌方法86

一、高温灭菌86

二、过滤除菌87

三、化学物质消毒和灭菌87

四、其他灭菌方法87

第二节 培养基和发酵设备的灭菌89

一、湿热灭菌的原理89

二、温度和时间对培养基灭菌的影响91

三、影响培养基灭菌的其他因素93

四、培养基的灭菌方法94

五、发酵设备的灭菌方法97

第三节 空气除菌97

一、介质过滤除菌的原理98

二、空气过滤器101

三、空气过滤除菌流程103

第四节 无菌检查与染菌的处理104

一、无菌检查104

二、染菌原因的分析105

三、制服染菌的要点106

四、污染杂菌的处理107

五、污染噬菌体的处理108

复习思考题109

第六章 菌种保藏110

第一节 菌种保藏的目的和原理110

一、菌种保藏的目的110

二、菌种保藏的原理110

第二节 菌种保藏的方法及要点110

一、菌种保藏的方法110

二、菌种保藏的注意事项115

第三节 国内外菌种保藏机构116

复习思考题118

第七章 生产种子的制备119

第一节 孢子的制备120

一、孢子制备120

二、孢子制备过程中的要点121

第二节 种子的制备122

一、摇瓶种子制备122

二、种子罐种子制备122

第三节 种子质量控制及分析123

一、影响孢子质量的因素及控制123

二、影响种子质量的因素125

第四节 种子制备实例128

复习思考题129

第八章 发酵过程与控制130

第一节 概述130

一、发酵过程的复杂性130

二、发酵过程控制的必要性131

三、发酵过程控制的模式131

第二节 微生物的发酵类型132

一、按投料方式分类132

二、按与氧的关系分类133

三、按发酵动力学参数的关系分类134

第三节 发酵过程的工艺参数控制134

一、物理参数135

二、化学参数136

三、生物参数139

第四节 发酵过程中的代谢变化140

一、初级代谢产物发酵140

二、次级代谢产物发酵141

三、代谢曲线143

第五节 菌体浓度的影响及其控制144

一、影响菌体浓度的因素144

二、菌体浓度对发酵产量的影响144

三、最适菌体浓度的确定与控制145

第六节 营养基质的影响及其控制147

一、碳源的影响与控制147

二、氮源的影响与控制149

三、磷酸盐的影响与控制149

第七节 温度的影响及其控制150

一、温度对发酵的影响150

二、影响发酵温度变化的因素151

三、发酵温度的控制152

第八节 pH的影响及其控制153

一、pH对发酵的影响153

二、发酵pH的变化154

三、发酵pH的确定与控制155

第九节 溶解氧的控制157

一、发酵过程中氧的需求158

二、氧在溶液中的传递162

三、影响供氧的因素163

四、溶解氧、摄氧率和液相体积氧传递系数KLa的测定167

五、溶解氧对发酵的影响171

第十节 发酵过程的补料控制175

一、补料的作用175

二、补料的方式和控制176

第十一节 泡沫的影响及其控制177

一、泡沫的性质与类型177

二、泡沫对发酵的影响177

三、影响泡沫形成的因素178

四、泡沫的控制179

五、常用的消沫剂179

六、消沫剂的增效措施180

第十二节 发酵终点的控制181

一、有利于提高经济效益181

二、有利于提高产品的质量181

复习思考题182

第二篇 生物药物分离纯化工艺183

第九章 分离纯化概论183

第一节 分离纯化技术在生物制药中的地位183

第二节 生物技术下游加工过程的特点184

第三节 传统生物产品的分离纯化方法185

一、一般工艺流程和单元操作185

二、发酵液的预处理和固液分离185

三、细胞破碎和碎片分离186

四、溶剂萃取法186

五、超临界流体萃取法186

六、离子交换分离法186

七、吸附分离法187

八、沉淀分离法187

九、膜分离法187

十、成品加工187

第四节 现代生物药物的高度分离纯化188

一、初步分离方法189

二、高度纯化方法190

三、成品加工192

第五节 分离纯化方法的选择依据193

一、传统生物药物分离纯化方法的选择依据193

二、基因工程药物分离纯化方法的选择依据196

第六节 分离纯化技术的发展趋向197

复习思考题198

第十章 生物材料的预处理、液固分离及细胞破碎199

第一节 生物材料的预处理199

一、凝聚和絮凝技术200

二、去除杂蛋白质的其他方法203

三、酶解法去除不溶性多糖204

四、高价金属离子的去除204

第二节 发酵液的液-固分离204

一、过滤205

二、离心分离206

三、影响液固分离的因素207

四、选择液固分离方法的准则208

五、液固分离技术的发展动向208

第三节 细胞的破碎208

一、微生物的细胞壁209

二、细胞的破碎技术210

三、破碎率的评价216

复习思考题217

第十一章 溶剂萃取法219

第一节 溶剂萃取法的基本概念219

一、萃取体系219

二、分配定律220

三、萃取因素221

四、萃取率221

五、分离因素221

第二节 溶剂萃取法的基本原理222

一、萃取原理222

二、弱电解质在有机相与水相间的分配平衡222

三、萃取方法和理论收率的计算224

第三节 乳化和破乳化227

一、乳状液的形成和稳定条件227

二、影响乳状液类型的因素229

三、乳状液的破坏230

四、常用的去乳化剂232

第四节 影响溶剂萃取的因素233

一、pH的影响233

二、温度和萃取时间的影响234

三、盐析作用的影响235

四、溶剂种类、用量及萃取方式的选择235

第五节 溶剂回收236

一、单组分溶剂的回收237

二、低浓度溶剂的回收237

三、回收与水部分互溶并形成恒沸混合物的溶剂237

四、回收完全互溶的混合溶剂并不形成恒沸混合物238

第六节 萃取设备238

一、混合设备238

二、分离设备239

三、离心萃取机241

复习思考题242

第十二章 超临界流体萃取法244

第一节 概述244

一、基本原理244

二、超临界流体萃取247

三、超临界流体萃取技术的特点248

第二节 影响超临界CO2流体溶解能力的因素248

一、压力的影响248

二、温度的影响249

三、夹带剂的影响249

四、不同溶质在SC-CO2流体中的溶解度250

第三节 超临界萃取的典型流程250

第四节 超临界流体技术的应用和发展251

一、超临界流体萃取技术在医药工业上的应用252

二、超临界流体萃取在生物工程中的应用253

复习思考题253

第十三章 双水相萃取255

第一节 双水相萃取法概述255

一、水溶性高聚物相系统255

二、双水相萃取的基本概念257

三、相图258

第二节 双水相萃取理论260

一、布朗运动和界面张力引起的粒子分配260

二、分配系数与活度的关系260

三、相系统的道南电位260

第三节 影响双水相萃取的因素261

一、成相高聚物浓度—界面张力262

二、成相高聚物的分子量262

三、电化学分配——盐类的影响263

四、生物亲和分配264

五、疏水效应265

六、温度及其他因素266

第四节 双水相萃取的应用266

一、双水相分配进行粒子浓缩267

二、双水相体系萃取胞内酶268

三、双水相酶法269

四、双水相萃取干扰素的工业规模实例269

第五节 双水相萃取技术的发展270

一、廉价双水相体系的开发270

二、双水相亲和分配270

三、液体离子交换剂271

复习思考题271

第十四章 离子交换分离法272

第一节 离子交换树脂的基本概念272

第二节 离子交换树脂的分类及理化性能274

一、分类274

二、命名278

三、理化性能279

第三节 离子交换过程的理论基础284

一、离子交换平衡方程式284

二、离子交换速度287

三、离子交换过程的运动学290

第四节 离子交换过程的选择性291

一、离子的水化半径（水合离子半径）292

二、离子的化合价292

三、溶液的pH值（酸碱度）293

四、交联度、膨胀度、分子筛293

五、树脂和交换离子之间的辅助力294

六、有机溶剂的影响295

第五节 大网格离子交换树脂295

第六节 树脂和操作条件的选择及应用实例298

一、树脂和最适操作条件的选择298

二、应用举例299

第七节 软水和无盐水制备300

一、软水制备300

二、无盐水制备300

第八节 离子交换法分离蛋白质304

一、蛋白质的离子交换平衡及动力学304

二、适用于分离纯化蛋白质的离子交换剂305

三、应用实例306

复习思考题307

第十五章 吸附分离法308

第一节 吸附过程的理论基础308

一、基本概念308

二、吸附的类型309

三、吸附力的本质310

四、吸附等温线311

第二节 几种常用吸附剂312

一、活性炭312

二、漂白土313

三、氧化铝313

四、硅胶313

五、纤维素314

六、大孔网状聚合物吸附剂314

第三节 影响吸附过程的因素314

一、吸附剂的性质314

二、被吸附物的性质315

三、溶剂的影响315

四、溶液pH值的影响315

五、温度的影响315

六、其他组分的影响315

第四节 大孔网状吸附剂316

一、大孔网状吸附剂的类型和结构316

二、大孔网状吸附剂的吸附机制318

三、大孔网状吸附剂的应用特点319

四、大孔网状吸附剂的物理性能的测定319

第五节 吸附分离法的应用320

一、活性炭的应用实例320

二、氧化铝分离纯化维生素B12321

三、硅胶分离纯化柱晶白霉素321

四、大孔网状吸附剂在生物制药分离和纯化上的应用321

复习思考题326

第十六章 沉淀分离法328

第一节 盐析法328

一、基本原理328

二、影响因素329

三、基本操作331

第二节 有机溶剂沉淀法332

一、基本原理332

二、影响因素332

三、应用实例333

第三节 其他沉淀法334

一、等电点沉淀法334

二、高分子聚合物沉淀法335

三、表面活性剂沉淀法336

四、聚电解质沉淀法336

五、不可逆的沉淀去除法337

复习思考题339

第十七章 膜分离法340

第一节 分类和定义340

第二节 表征膜性能的参数341

第三节 分离机制344

第四节 膜两侧溶液间的传递方程式——浓差极化——凝胶层模型346

第五节 影响因素及应用348

一、影响膜的因素348

二、膜过滤装置350

三、超滤过程的操作方式352

四、膜的污染与清洗354

五、应用举例354

复习思考题356

第十八章 色谱分离法358

第一节 凝胶色谱358

一、基本原理及特点358

二、凝胶的特性与种类360

三、参数选择与操作过程361

四、应用362

第二节 亲和色谱364

一、基本原理及特点364

二、亲和介质364

三、操作及分类365

四、应用举例369

第三节 疏水相互作用色谱369

一、基本原理及特点370

二、疏水分离介质371

三、影响因素372

四、疏水色谱操作373

五、疏水色谱应用373

第四节 膨胀床色谱技术374

一、原理375

二、操作375

三、应用376

第五节 其他色谱技术376

一、制备型超临界流体色谱377

二、逆流色谱技术378

三、置换色谱378

四、径向膜色谱379

复习思考题379

第十九章 结晶381

第一节 结晶过程的理论基础381

一、结晶过程是表面化学反应过程381

二、晶核形成和晶体的生长383

第二节 过饱和溶液的形成386

一、蒸发法387

二、冷却法387

三、化学反应结晶法387

四、盐析结晶法387

五、等电点法388

六、复合法388

七、共沸蒸馏结晶法388

第三节 提高晶体质量的途径390

一、晶体大小390

二、晶体形状392

三、晶体纯度393

四、晶体结块394

五、重结晶395

第四节 工业生产实例396

一、化学反应结晶396

二、利用温度差结晶396

三、利用浓度差结晶396

四、盐析结晶（加入不同溶剂结晶）397

五、利用等电点结晶397

六、盐析和冷却并用结晶397

七、冷却和化学反应并用结晶397

八、共沸蒸馏结晶397

九、重结晶398

复习思考题398

第三篇 各类生物药物生产工艺401

第二十章 抗生素401

第一节 概述401

一、抗生素的定义401

二、抗生素的分类402

三、抗生素的应用403

第二节 青霉素405

一、结构与性质405

二、制备原理406

三、工艺路线407

四、工艺过程408

第三节 链霉素413

一、结构与性质413

二、制备原理414

三、工艺路线414

四、工艺过程415

第四节 红霉素419

一、结构与性质419

二、制备原理421

三、工艺路线421

四、工艺过程421

第五节 四环素424

一、结构与性质424

二、制备原理426

三、工艺路线426

四、工艺过程427

复习思考题431

第二十一章 氨基酸类药物432

第一节 概述432

一、氨基酸的临床应用432

二、现状及发展趋势433

三、氨基酸的一般理化性质434

第二节 氨基酸类药物制备的一般过程与原理436

一、氨基酸粗品的制备436

二、氨基酸的分离438

三、氨基酸的浓缩440

四、氨基酸的纯化441

五、氨基酸的干燥442

第三节 氨基酸类药物制备举例442

一、胱氨酸442

二、异亮氨酸443

三、天冬氨酸444

复习思考题445

第二十二章 维生素447

第一节 概述447

一、分类与功能447

二、来源与生产448

第二节 维生素B2448

第三节 维生素B12452

一、理化性质453

二、发酵生产453

三、分离提取456

第四节 维生素C458

一、结构与性质458

二、生物合成459

复习思考题460

第二十三章 核酸与核苷类药物462

第一节 概述462

一、核酸与核苷类药物462

二、核酸与核苷的一般理化性质463

第二节 制备的一般过程与原理464

一、RNA的制备464

二、DNA的制备465

三、核苷酸、核苷及碱基的制备465

第三节 核酸与核苷类药物制备举例466

一、免疫核糖核酸466

二、三磷酸腺苷二钠468

三、肌苷469

四、辅酶A471

复习思考题473

第二十四章 多肽与蛋白质类药物475

第一节 概述475

一、多肽与蛋白质475

二、多肽与蛋白质类药物475

第二节 制备的一般过程与原理478

一、制备方法478

二、纯化方法480

三、纯化策略与工艺设计481

第三节 多肽与蛋白质类药物制备举例484

一、胰岛素484

二、胸腺肽α1486

三、人绒毛膜促性腺激素487

复习思考题489

第二十五章 药物生物转化490

第一节 微生物转化反应概述490

一、生物转化反应490

二、特点491

第二节 生物转化反应的类型491

一、氧化反应491

二、还原反应491

三、缩合反应492

四、脱氢反应492

五、氧化脱氨492

六、烷烃的双端氧化493

七、碳链氧化降解493

第三节 微生物转化在药物生产中的应用494

一、甾体药物的生物转化494

二、β-内酰胺抗生素母核的生物转化502

三、胆固醇生物合成酶抑制剂的生物转化503

复习思考题504

第二十六章 基因工程药物505

第一节 概述505

一、基因工程药物的产生与现状505

二、基因工程药物的特点507

第二节 制备的一般过程与原理507

一、基因工程菌的构建508

二、基因表达510

三、工程菌的培养和预处理516

四、基因工程产物的纯化工艺设计519

第三节 基因工程药物制备举例521

一、重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子521

二、重组干扰素-α523

复习思考题524

第二十七章 菌苗和疫苗526

第一节 菌苗526

一、概述526

二、菌苗类制品的制备工艺527

三、理想菌苗应具备的条件529

第二节 疫苗530

一、概述530

二、疫苗类制品的制备工艺531

第三节 展望533

复习思考题534

主要参考文献535