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1 非编码小分子RNA：从垃圾核酸到年度分子1

1.1 RNA的研究历程1

1.2 “垃圾RNA”真的是“垃圾”吗3

1.3 非编码小分子RNA执行古老的生物学调控机制4

1.3.1 双链RNA（dsRNA）在植物中介导的共遏制4

1.3.2 小分子RNA（siRNA）在低等动物中介导的RNA干扰5

1.3.3 微小分子RNA（miRNA）在高等动物中介导的翻译抑制7

1.4 非编码小分子RNA的应用前景和全球十大科技突破9

1.4.1 非编码小分子RNA的药用潜能10

1.4.2 非编码小分子RNA与编码基因功能研究14

1.5 小结15

2 内源性miRNA与外源性siRNA26

2.1 miRNA的生物合成26

2.1.1 miRNA的编码基因在基因组中的位置27

2.1.2 miRNA的编码基因的转录与转录初产物的剪接28

2.1.3 miRNA前体从细胞核转运到细胞浆31

2.1.4 pre-miRNA的剪切与miRNA的成熟31

2.1.5 植物miRNA的成熟过程31

2.2 miRNA的生物学机制32

2.3 外源性siRNA的合成和表达34

2.4 siRNA干扰目标基因的机制34

2.4.1 dsRNA的剪切35

2.4.2 RISC的形成35

2.4.3 siRNA介导的RISC对mRNA的剪切作用35

2.5 miRNA和siRNA的关系及药物开发前景38

2.5.1 miRNA和siRNA的关系38

2.5.2 miRNA和siRNA的药物开发前景40

3 调控细胞生物程序的miRNA46

3.1 调控细胞程序性死亡的miRNA47

3.2 调控细胞增殖的miRNA50

3.3 调控细胞周期的miRNA51

3.4 调控细胞分化和发育的miRNA52

4 miRNA的检测方法与疾病诊断60

4.1 miRNA的检测方法60

4.1.1 miRNA的抽提和富集61

4.1.2 miRNA微阵列65

4.1.3 Northern杂交：miRNA检测的金标准66

4.1.4 实时PCR:miRNA的定量检测68

4.1.5 原位杂交：miRNA的定位检测71

4.2 miRNA靶基因的预测与鉴定73

4.2.1 miRNA靶基因的生物信息学预测73

4.2.2 miRNA靶基因的鉴定75

4.3 miRNA检测与疾病的诊断及预后判断76

4.3.1 miRNA检测与疾病的早期诊断76

4.3.2 miRNA与疾病的治疗及预后判断77

5 调节miRNA水平与疾病治疗82

5.1 miRNA应用于疾病治疗的研究基础86

5.2 miRNA拟似物及其在疾病治疗中的应用89

5.2.1 在恶性肿瘤中miRNAs拟似物的治疗靶点及应用89

5.2.2 在除恶性肿瘤以外的其他疾病中miRNAs拟似物的治疗靶点及应用91

5.3 miRNA拮抗分子及其应用92

5.3.1 在恶性肿瘤中miRNAs拮抗分子的治疗靶点及应用92

5.3.2 在除恶性肿瘤以外的疾病中miRNAs拮抗分子的治疗靶点及应用95

5.4 调控miRNA水平药物的开发100

5.4.1 2′-O-甲基AMOs101

5.4.2 2′-O-甲氧乙基AMOs101

5.4.3 锁定的核苷酸AMOs102

5.5 结束语102

6 miRNA与恶性肿瘤105

6.1 恶性肿瘤的miRNA表达图谱106

6.1.1 恶性肿瘤miRNA表达图谱的特点106

6.1.2 肿瘤miRNA表达变化的机制109

6.2 miRNA对肿瘤细胞生物程序的调控112

6.2.1 调控细胞增殖的miRNA112

6.2.2 调控细胞凋亡的miRNA114

6.2.3 调控细胞黏附的miRNA115

6.2.4 调控细胞血管生成的miRNAs117

6.2.5 参与蛋白裂解、调控细胞信号传导的miRNAs117

6.3 作为抑癌基因和癌基因的miRNA118

6.3.1 作为抑癌基因的miRNA119

6.3.2 作为癌基因的miRNA120

6.4 miRNA在肿瘤的诊断和治疗中的应用123

6.4.1 miRNA表达图谱可以作为肿瘤的诊断工具和判断预后的工具124

6.4.2 miRNA在肿瘤治疗中的潜在应用125

7 miRNA与造血及血液系统疾病129

7.1 miRNAs在造血调控中的作用129

7.1.1 miR-142在造血组织中的表达130

7.1.2 miR-155与淋巴细胞130

7.1.3 miR-181与造血细胞分化131

7.1.4 miR-221和miR-222与红系分化131

7.1.5 miR-223与髓系细胞分化增殖132

7.1.6 其他132

7.2 miRNAs在血液肿瘤中的研究132

7.2.1 miRNAs与慢性淋巴细胞性白血病133

7.2.2 miRNAs与急性白血病134

7.2.3 miRNAs与淋巴瘤135

7.3 小结138

8 miRNA与神经系统140

8.1 miRNA在神经系统中的表达140

8.2 miRNA与神经系统发育144

8.2.1 miRNA参与神经系统形态发生144

8.2.2 miRNA参与神经系统的发育及分化146

8.3 miRNA与神经系统疾病149

8.3.1 miRNA与脆性X综合征149

8.3.2 miRNA与阿尔茨海默病151

8.3.3 miRNA与神经细胞凋亡相关性疾病154

8.3.4 miRNA与神经系统肿瘤的关系158

8.3.5 miRNA与其他神经系统疾病161

8.4 小结162

9 miRNA与内分泌疾病166

9.1 miRNA与糖尿病166

9.1.1 胰岛素分泌的机制166

9.1.2 miRNA对胰岛素分泌的调节作用167

9.2 miRNA与糖尿病慢性并发症170

9.3 miRNA与脂质代谢171

9.3.1 miRNA与脂肪细胞分化调控171

9.3.2 miRNA与非酒精性脂肪肝173

9.4 miRNA与内分泌肿瘤175

9.5 小结176

10 miRNA与感染性疾病178

10.1 miRNA与病毒178

10.1.1 病毒编码的miRNA生物起源179

10.1.2 病毒与编码miRNA的特点179

10.1.3 病毒miRNA的功能181

10.1.4 病毒miRNA与细胞miRNA183

10.1.5 病毒miRNA的进化184

10.1.6 不同类型病毒的miRNA184

10.1.7 应用与展望192

10.2 病毒、miRNA与肿瘤193

10.2.1 病毒与RNA干扰途径194

10.2.2 病毒miRNA的作用方式194

10.2.3 病毒miRNA在癌症发生中可能发生作用196

10.2.4 病毒和宿主miRNA途径的相互作用可能导致肿瘤发生198

10.3 细菌与miRNA199

10.3.1 细菌中miRNA的发现200

10.3.2 miRNA的调控机制201

10.3.3 小分子RNA在调控通路中生物学特点202

10.3.4 小分子RNA应用与展望204

10.4 其他病原微生物与miRNA206

11 miRNA与干细胞分化和个体发育210

11.1 干细胞分化与个体发育中miRNA功能的研究方法210

11.1.1 体内外转基因技术210

11.1.2 细胞表达谱系的微阵列分析211

11.1.3 miRNA“探测”系统211

11.1.4 荧光素酶基因报告系统212

11.1.5 软件预测miRNA调控的靶基因212

11.2 miRNA对干细胞周期的调控213

11.2.1 干细胞周期的调控213

11.2.2 miRNA对干细胞周期的调控214

11.3 miRNA对干细胞分化的调控215

11.4 miRNA对细胞凋亡的作用217

11.5 miRNA对神经系统发育过程的影响217

11.5.1 神经特异性表达的miRNAs217

11.5.2 miRNAs决定神经组织的分化方向218

11.5.3 miRNAs对神经组织分化状态的维持219

11.5.4 miRNAs调控神经元的寻路过程219

11.5.5 miRNAs调控神经突触的形成过程220

11.5.6 miRNAs与神经系统疾病的发生222

11.6 miRNA调节心肌细胞的分化222

11.6.1 心脏的发育过程222

11.6.2 信号分子与转录因子对心脏发育的调控223

11.6.3 miR-1对心脏发育的调控224

11.7 miRNA对骨骼肌细胞发育的调控227

11.7.1 成肌细胞的分化过程227

11.7.2 转录因子对成肌分化的调控228

11.7.3 miRNA对成肌分化的调控229

11.7.4 转录因子对miRNA表达的调控232

11.8 miRNA对皮肤及毛囊的发育调控233

11.9 miRNA对其他组织发育的影响235

12 治疗性siRNA的靶点选择241

12.1 选择关键致病基因作为RNA干扰靶点242

12.2 联合使用针对多个靶基因的siRNA246

12.3 选择高度保守的靶基因设计siRNA248

12.4 选择非编码RNA作为RNA干扰靶点250

12.5 选择不同的细胞群作为干扰靶点251

12.6 选择理想的基因序列作为siRNA靶点254

12.7 小结256

13 治疗性siRNA的导入方法263

13.1 siRNA的载体技术263

13.1.1 RNA的化学修饰与导入263

13.1.2 非生物载体266

13.1.3 生物载体269

13.2 siRNA的全身应用274

13.2.1 高压静脉注射法导入siRNA275

13.2.2 受体介导的全身系统导入siRNA277

13.3 siRNA的局部应用281

13.3.1 吸入法导入siRNA281

13.3.2 阴道栓塞法导入siRNA282

13.3.3 透皮肽经皮导入siRNA283

13.3.4 局部肌内注射导入siRNA284

13.3.5 从眼导入siRNA284

13.3.6 从神经系统导入siRNA285

13.4 siRNA的区域灌注286

13.4.1 区域灌注的原理和历史286

13.4.2 区域灌注导入siRNA的前景287

13.5 导入siRNA的生物导弹技术287

13.5.1 导入siRNA新武器的发现287

13.5.2 开发单链片段抗体成为导入siRNA的生物导弹289

14 治疗性siRNA的优化299

14.1 siRNA的靶点特异性与脱靶效应299

14.1.1 siRNA的脱靶效应301

14.1.2 设计高度特异的siRNA305

14.1.3 “抗脱靶”siRNA的化学修饰307

14.2 体内稳定型siRNA的化学修饰312

14.2.1 甲硼磷酸化修饰312

14.2.2 核酸锁定链312

14.2.3 4′-氧和2′-羟基核糖的化学修饰313