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目3

录3

第一篇 总 论3

第一章药物毒理学的基本原理3

第一节概述3

一、药物毒理学3

二、药物毒理学研究目的3

三、药物毒理学研究的意义4

四、药物毒理学的任务5

五、药物毒理学研究的内容6

六、药物毒理学研究的方法6

七、毒理学的分支学科及相关学科7

八、药物毒理学发展简史7

九、SOS显色反应 （218

第二节药物对机体毒性作用的一般规律9

第三节影响药物毒性作用的因素10

一、药物理化性质对药物毒性作用的影响10

二、动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的影响12

三、赋形剂对药物毒性作用的影响14

四、给药途径对药物毒性作用的影响14

五、环境因素对药物毒性作用的影响15

第四节毒理学基本概念16

一、剂量16

二、正常值16

三、对照16

四、毒物17

五、毒性17

六、中毒17

七、危害性18

八、安全性18

九、非损害作用18

十、损害作用18

第五节表示毒性的常用参数19

十一、阈值19

第二章药物毒代动力学22

第一节药物毒代动力学研究目的22

第二节药物毒代动力学研究的内容23

第三节基本概念24

第四节微分方程的由来和求解25

第五节毒代动力学主要参数的含义27

第六节药物毒代动力学研究的实验设计基本原则35

第二篇靶器官毒理学39

第一节肝脏毒物的分类及特点39

第三章药物对肝脏的毒性作用39

第二节药物对肝脏的毒性作用40

第三节药物引起的肝损害类型及机理42

一、药物引起的肝损害类型42

二、药物性肝损害机理42

第四节药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标45

一、整体实验45

二、离体实验47

第一节肾脏的特点49

第四章药物对肾脏的毒性作用49

二、肾小球肾炎与肾病综合征50

第二节药物对肾脏损害的类型50

一、急性肾小管坏死50

三、间质性肾炎51

四、梗阻性肾脏损害51

五、狼疮样综合征52

第三节药物对肾脏的毒性作用52

一、氨基糖甙类52

三、抗肿瘤药53

四、造影剂53

二、解热镇痛药53

五、中草药54

第四节药物对肾脏毒性作用的机理54

一、直接肾毒性作用54

二、免疫反应55

三、肾小管管腔阻塞55

四、血流动力学改变55

一、尿液的化验与分析56

第五节药物对肾脏毒性的实验与检测56

三、肾脏清除功能试验57

四、形态学和酶组织学检查57

二、血液分析57

五、体外研究58

第五章药物对神经系统的毒性作用59

第一节神经系统结构与功能59

第二节神经毒物及其作用特点60

第三节影响神经系统毒性作用的因素60

一、药物因素60

二、生物因素61

第五节药物对神经系统的毒性作用62

第四节药物引起的神经系统损害的类型62

第六节药物引起神经系统损害的机理64

一、脑损害64

二、颅神经损害64

三、神经肌肉损害64

四、精神症状65

四、生化检查66

三、电生理学检查66

二、形态学检查66

一、神经学检查66

第七节药物对神经系统毒性研究的方法66

五、神经细胞培养67

六、神经毒理学的动物模型67

第六章药物对免疫系统的毒性作用68

第一节机体免疫系统68

一、机体的免疫细胞68

二、机体的免疫功能69

第二节药物对免疫功能的影响70

一、药物对免疫系统作用特点70

二、药物对免疫功能影响的改变71

三、其它免疫功能改变72

第三节药物对免疫系统的毒性作用及其机理73

第四节免疫毒性试验的原则74

一、动物的选择，年龄，给药途径、剂量和时间74

二、评价免疫毒性的方法75

第七章药物对血液系统的毒性作用78

第一节骨髓的造血功能与调节因子78

一、骨髓的造血功能78

二、骨髓造血的调节因子80

第二节药物对血液系统毒性作用及其机理82

一、造血功能障碍82

二、血细胞破坏增加83

三、对血红蛋白的影响85

第三节血液系统毒性的检测方法87

第一节胃肠激素与胃肠运动91

第八章药物对胃肠道的毒性作用91

第二节药物对胃肠道毒性作用及其机理93

一、消化道93

二、胃94

三、肠道96

第九章药物对内分泌系统的毒性作用100

第一节内分泌系统的生理功能100

第二节药物对内分泌腺的毒性作用及其机理100

一、甲状腺101

二、肾上腺102

三、性腺103

四、胰腺103

第三节药物对内分泌腺毒性的检测方法104

一、垂体－甲状腺系统105

二、垂体－肾上腺皮质系统105

三、垂体－性腺系统106

第十章药物对呼吸系统的毒性作用108

二、药物沉积机理109

第一节药物对肺脏的毒性作用的基本原理109

一、微粒的沉积109

三、气道反应110

四、肺水肿111

五、呼吸道损伤111

第二节药物对呼吸系统的毒性作用112

六、肺毒性的介质112

第四节呼吸药给药器具的安全性评价114

一、非水性液体制剂114

第三节常用呼吸药114

二、水性制剂115

三、干粉制剂115

四、改变制剂的包装及包装材料115

五、与呼吸药赋形剂改变有关的问题115

一、角膜与结膜116

第一节药物对眼的毒性作用及其机理116

第十一章药物对眼的毒性作用116

二、虹膜与眼房水117

三、晶体118

四、视网膜与脉络膜120

五、视神经121

第二节检测方法122

四、结果判断与评价123

三、实验方法123

一、实验动物的选择123

二、眼刺激试验程序123

第一节药物的光毒反应125

第十二章药物引起的光毒毒性作用125

第二节光毒反应的分子机理128

第三节光毒反应的防治129

第四节光毒反应的检测模型129

第三篇药物毒性评价135

第十三章新药临床前药物毒理学评价135

第一节临床前药物毒理学评价的意义136

第二节临床前药物毒理学评价的内容137

一、国外情况137

二、我国《新药审批办法》的要求138

第三节影响新药毒性试验的因素138

二、实验动物的内在因素139

一、与受试药物有关的因素139

三、改变机体反应性的外界因素140

第四节新药临床前药物毒理学评价面临的问题140

一、采用新技术和新方法评价药物141

二、免疫毒理学评价问题141

三、替代法的研究142

四、新剂型的毒理学评价问题143

五、生物技术药物的毒理学问题143

六、基因治疗的潜在风险性144

七、生物芯片技术的开发与应用144

二、LD50测定的意义及统计学原理146

第十四章急性毒性试验146

一、基本概念146

第一节概念和意义146

第二节试验设计原则及方法151

三、非致死性毒性反应及其转归151

一、一般程序和基本要求152

二、实验动物152

三、剂量水平的选择154

四、剂量组数及动物数155

五、剂型与给药156

六、试验时限与量限156

七、观察指标157

八、非啮齿类动物的急性近似致死量及最大耐受量测定158

第三节LD50计算方法159

一、孙氏改进寇氏法（点斜法）159

二、Bliss法161

第十五章长期毒性作用及其试验方法162

第一节基本概念和目的162

一、定义162

第二节实验设计原则及方法163

一、一般原则和要求163

二、目的与意义163

二、实验动物164

三、给药期限165

四、剂量水平的选择166

五、限度试验168

六、给药方法168

七、观察及测定指标168

八、恢复期观察174

第十六章局部毒性试验178

第一节皮肤毒性试验178

一、皮肤急性毒性试验179

二、滴鼻剂和吸入剂的急性毒性试验179

四、皮肤长期毒性试验180

三、应用于直肠、阴道制剂的急性毒性试验180

第二节刺激试验182

一、皮肤刺激试验182

二、眼刺激试验182

三、滴鼻剂和吸入剂刺激试验186

四、应用于直肠、阴道制剂刺激实验186

第三节致敏作用（反应）187

二、实验方法189

一、实验材料189

第四节皮肤致敏实验189

第十七章致突变作用的研究及其实验方法192

第一节突变作用的研究史192

第二节突变作用的基本概念193

一、突变作用的物质基础193

二、基因突变与染色体畸变194

三、致突变物195

四、致突变因素195

五、突变后果195

六、抗突变作用197

第三节突变作用的分子机理198

一、直接作用于DNA198

二、干扰有丝分裂199

第四节药物的致突变性及检测条件200

第五节致突变试验检测方法201

一、微生物回复突变试验202

二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验208

三、啮齿动物微核试验211

四、哺乳动物培养细胞基因突变试验214

五、果蝇伴性隐性致死试验215

六、啮齿类动物显性致死试验216

八、程序外DNA合成（UDS）试验217

七、精原细胞染色体畸变试验217

第十八章生殖毒性研究219

第一节一般生殖毒性试验219

第二节繁殖试验219

一、试验动物，染毒和繁殖时间220

二、观察指标220

三、评价220

第三节致畸胎作用研究221

第四节致畸胎研究发展概况221

第五节致畸作用机理223

一、遗传因素224

第六节影响药物致畸的因素224

二、药物的理化性质225

三、给药时间与途径225

四、给药剂量226

五、种属差异和个体差异227

六、母体状况228

第七节致畸试验228

一、实验动物228

二、动物受孕及检查方法228

三、剂量分组，给药方式及时间229

四、观察230

五、结果评定230

第八节致畸研究的新进展233

第一节研究致癌物的历史235

第十九章致癌作用的研究235

第二节药物与肿瘤236

第三节药物致癌机理237

一、体细胞突变学说237

二、非突变学说240

第四节致癌物的分类240

一、遗传毒性致癌物240

二、非遗传毒性致癌物241

三、暂未确定遗传毒性的致癌物242

二、通过致突变试验进行致癌物筛检243

第五节药物致癌作用的危险性评价243

一、构效关系分析243

三、动物长期致癌试验244

第二十章药物依赖性试验与毒品247

第一节药物依赖性的特征及临床表现247

第二节药物依赖性的机理248

第三节药物依赖性人体实验248

第四节药物身体依赖性动物实验方法249

一、自然戒断试验249

二、催促戒断试验250

四、离体组织试验251

三、替代试验251

第五节药物精神依赖性的动物实验方法252

一、自身给药试验253

二、自动控制系统253

三、自身给药试验过程253

第六节评价药物依赖性的方法254

第七节毒品254

一、什么是毒品254

二、毒品传播简史256

三、毒品非法生产与非法贩运257

四、毒品滥用257

七、现代戒毒模式258

五、毒品合法化问题258

六、毒品的危害性258

第八节戒毒药259

一、西药戒毒药259

二、中药戒毒药260

第二十一章药物毒性实验中的病理学检查262

第一节病理学检查的目的和意义262

一、目的和意义262

二、病理学检查的特点262

第二节病理检查263

二、实验动物解剖和一般检查264

一、病理检查的层次264

三、取材265

四、固定265

五、病理学的观察方法266

第三节药物致靶器官损伤的基本病变和作用机理271

第四节药物毒性作用引起各脏器的病理损伤271

一、药物引起肝脏的损伤272

二、药物引起肾脏的损伤275

三、药物引起肺的损伤276

四、药物引起消化道的损伤278

七、药物引起肾上腺的损伤279

五、药物引起心血管的损伤279

六、药物引起脾脏的损伤279

八、药物引起神经系统的损伤280

九、药物引起骨和关节肌肉的损伤280

十、药物引起眼球的损伤280

十一、药物引起听觉的损伤281

十二、药物引起皮肤的损伤281

第五节药物毒性试验中的病理学检查中须注意的几个问题281

第二十二章药品非临床安全性研究质量管理规范283

第一节GLP产生的历史283

第二节实施GLP目的及实验范围284

第三节在我国实施GLP的必要性285

第五节加强中药安全性评价是中药走向世界的需要286

第六节药品非临床研究管理规范286

一、总则286

第四节GLP促进新药评价286

二、组织机构和工作人员287

三、实验设施288

四、仪器设备和实验材料289

五、标准操作规程290

六、研究工作的实施290

八、监督检查和资格认证292

九、附则292

七、资料档案292

附 录295

实验一 生物样品的采集及实验动物的解剖和脏器系数测定295

实验二普鲁卡因小鼠腹腔注射LD50的测定302

实验三眼刺激性试验305

实验四血清丙氨酸氨基转换酶（ALT）测定306

实验五血清尿素的测定308

实验六骨髓细胞染色体畸变试验310

实验七沙门氏菌回复突变实验312

实验八小鼠骨髓细胞微核试验315

实验九体外溶血试验317

实验十胚胎胎仔检查方法319