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第一章 血液肿瘤相关免疫学基础1

第一节 血液肿瘤相关抗原1

一、抗原的基本概念1

（一）异物性1

（二）抗原的特异性1

（三）共同抗原和交叉反应1

目录1

（四）抗原的种类2

二、血液肿瘤抗原2

（一）T淋巴细胞识别的肿瘤抗原3

（二）异种抗体确定的肿瘤抗原5

一、概述7

第二节 主要组织相容性复合物7

二、HLA的分子结构与分布8

（一）HLA-Ⅰ类抗原8

（二）HLA-Ⅱ类抗原10

（三）HLA抗原的分布11

三、HLA复合体的基因结构11

（一）HLA-Ⅰ类基因11

（二）HLA-Ⅱ类基因11

（三）HLA-Ⅲ类基因12

四、HLA分子表达与调控12

五、HLA的生物学功能12

六、HLA复合体的遗传特点13

七、HLA的分型技术14

八、HLA在医学上的意义15

九、可溶性HLA及其在医学上的应用16

第三节 体液免疫18

一、B细胞的分化成熟19

二、B细胞表面的分子20

三、B细胞亚群21

四、B细胞的活化22

五、体液免疫应答的一般规律22

六、抗体的免疫生物学特性23

七、抗体抗肿瘤作用的机制23

一、T细胞25

第四节 细胞免疫25

二、自然杀伤细胞29

（一）NK细胞形态和免疫学特征30

（二）NK细胞的识别模式35

（三）NK细胞的杀伤靶细胞机制36

（四）NK细胞的主要生物学功能36

（五）影响NK细胞功能因素38

三、细胞介导的细胞毒作用40

（一）CTL及其作用的分子基础40

（二）Th细胞介导的杀伤作用43

第五节 抗原提呈细胞46

一、巨噬细胞46

二、树突状细胞50

三、其他抗原提呈细胞52

第六节 肿瘤疫苗54

一、概述54

二、治疗性肿瘤疫苗55

（一）肿瘤细胞疫苗55

（二）树突状细胞瘤苗56

（三）蛋白疫苗和短肽疫苗57

（四）核酸疫苗57

三、展望与存在的问题60

第七节 细胞因子62

一、概述62

（一）白细胞介素64

二、各类细胞因子的结构和生物学作用64

（二）集落刺激因子80

（三）肿瘤坏死因子83

（四）干扰素84

（五）转化生长因子-β86

（六）其他细胞因子88

第二章 血液肿瘤的分类93

第一节 急性白血病93

一、急性髓细胞性白血病93

二、急性淋巴细胞性白血病95

二、慢性淋巴细胞白血病96

一、慢性粒细胞白血病96

第二节 慢性白血病96

第三节 骨髓增生异常综合征97

第四节 多发性骨髓瘤98

第五节 淋巴瘤99

一、霍奇金病99

二、非霍奇金淋巴瘤100

第六节 组织细胞和树突细胞恶性肿瘤101

一、组织细胞肉瘤101

二、朗格汉斯细胞组织细胞增多症101

六、树突细胞肿瘤，非特殊型102

五、滤泡树突细胞肉瘤／肿瘤102

四、交指树突细胞肉瘤／肿瘤102

三、朗格汉斯细胞肉瘤102

第三章 血液肿瘤的细胞与分子遗传学105

第一节 急性髓系白血病105

一、累及核心结合因子的AML106

（一）伴t（8;21）（q22;q22）易位的AML106

（二）伴有inv（16）（p13;q22）的AML107

二、伴t（15;17）（q22;q11-12）及其变异型易位的AML108

三、伴11q23异常的AML109

第二节 急性淋巴细胞白血病109

一、ALL的染色体数目异常110

二、ALL的染色体结构异常111

（一）B细胞白血病的相关基因111

（二）T细胞白血病相关基因113

一、c-abl与bcr基因及其产物114

第三节 慢性髓系白血病114

二、CML发病的遗传学机制115

三、急变转化的细胞及分子遗传学机制115

第四节 慢性淋巴细胞白血病115

第五节 恶性淋巴瘤116

一、t（14;18）（q32;q21）与滤泡中心细胞淋巴瘤116

二、t（9;14）（p13;q32）与淋巴浆细胞性淋巴瘤116

（二）DLBCL中的其他遗传学异常117

四、t（2;5）（p23;p35）与间变性大细胞淋巴瘤117

三、弥漫性大B细胞淋巴瘤117

（一）累及bcl-6的染色体易位及突变117

第四章 血液肿瘤相关抗原122

第一节 概述122

一、肿瘤抗原的定位122

二、肿瘤抗原产生的机制122

三、肿瘤抗原的加工和提呈122

（一）肿瘤特异性抗原123

六、肿瘤抗原的分类123

（二）肿瘤相关抗原123

五、肿瘤抗原的识别123

四、肿瘤抗原的筛选123

第二节 血液肿瘤相关分化抗原124

一、与T细胞有关的CD分子124

二、与B细胞相关的CD分子128

三、与髓细胞相关的CD分子132

四、各类白血病细胞异常CD分子表达情况134

五、CD分子在血液肿瘤诊断和治疗中的应用134

（一）白血病和淋巴瘤类型的确定和作为肿瘤细胞的标记物134

（六）诱导CD特异性CTL135

（五）诱导免疫耐受、减轻GVHD效应135

（四）通过强化共刺激信号而提高抗肿瘤效应135

（三）抗CD分子抗体治疗CD分子阳性肿瘤135

（二）分选特定细胞群135

第三节 癌基因产物和融合基因产物138

一、与免疫球蛋白或T细胞受体基因并置而激活的癌基因139

（一）c-myc139

（二）bc1-2140

（三）Cyclin D1（bcl-1）140

（四）bc1-6140

（五）bcl-3140

（六）TCL1基因141

（七）SCL（tal1）基因141

二、与白血病和淋巴瘤有关的融合基因产物142

（十一）tan-1142

（一）AML1-ETO融合基因及AML1相关的其他融合基因142

（九）HOX11142

（八）Lyl-1142

（十）Ttg1和Ttg2142

（二）PML-RARα融合基因143

（三）BCR-ABL融合基因144

（四）MLL相关的融合基因145

（五）CBFβ-MHY11融合基因146

（六）E2A-PBX1融合基因146

（七）NUP98相关的融合基因147

（八）TEL-JAK2融合基因及TEL相关的其他融合基因147

（九）NPM-ALK融合基因及变异型148

四、可能起癌基因作用的其他基因149

三、经基因突变而激活的癌基因149

第四节 淋巴系统肿瘤免疫球蛋白和T细胞受体基因重排151

一、Ig和TCR基因重排概况151

（一）免疫球蛋白基因结构和重排151

（二）T细胞受体基因结构和重排154

二、淋巴系统肿瘤中Ig和TCR基因重排特点157

（一）B细胞白血病中Ig的重排特点158

（二）T细胞白血病中TCR的重排特点158

（三）淋巴瘤中Ig和TCR基因重排159

（四）异常重排特点159

三、淋巴系统肿瘤中Ig和TCR重排基因和基因重排产物诱导抗独特型免疫应答159

（一）免疫球蛋白（抗体）生成缺陷162

一、血液肿瘤病人体液免疫功能状态162

第五章 抗血液肿瘤免疫应答162

第一节 体液免疫162

（二）自身抗体生成163

（三）IgH基因的V区缺乏体突变163

（四）抗血液肿瘤相关抗原抗体164

（五）血液肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子164

（六）异常淋巴细胞标记的表达164

二、抗血液肿瘤的体液免疫机制和策略165

（一）依赖淋巴细胞的抗血液肿瘤抗体165

（二）补体依赖细胞毒抗体167

一、血液肿瘤病人细胞免疫功能状态168

（一）T细胞数量异常、亚群和亚家族失衡168

第二节 细胞免疫168

（二）T细胞功能缺陷169

（三）NK细胞功能缺陷170

二、抗血液肿瘤细胞免疫机制和策略170

（一）T细胞171

（二）NK细胞172

（三）树突状细胞172

（四）巨噬细胞173

（五）K细胞173

第六章 血液肿瘤免疫逃逸机制177

第一节 机体免疫状态与肿瘤发生178

第二节 血液肿瘤抗原处理过程缺陷178

一、MHC/HLA分子表达异常178

二、肿瘤抗原表达与改变180

三、树突状细胞对肿瘤抗原提呈能力下降181

第三节 缺乏与免疫识别／抗原提呈有关的共刺激信号182

一、肿瘤细胞缺乏共刺激信号183

二、抗原提呈细胞缺乏共刺激信号诱导T细胞失能183

三、T细胞对肿瘤的免疫耐受与共刺激信号183

四、重新评价Fas/FasL参与免疫赦免和肿瘤逃逸的机制184

第四节 血液肿瘤细胞相关抑制物184

一、免疫抑制因子的产生184

二、Fas/FasL系统在肿瘤免疫逃逸中的作用186

三、T细胞信号传导缺陷186

第五节 杀伤细胞抑制性受体与肿瘤逃逸186

一、杀伤细胞抑制性受体及其丢失自我的识别机制186

二、KIR+NK细胞和T细胞与肿瘤逃逸187

第六节 其他肿瘤免疫逃逸机制188

一、免疫应答基因188

二、抵抗TNF介导的杀伤作用188

三、Th1/Th2漂移189

四、治疗性的免疫抑制与二次肿瘤发生189

五、“基因差异＋危险因子”的免疫识别学与肿瘤免疫逃逸189

第七章 血液肿瘤基因治疗基础193

第一节 基因治疗靶细胞和目的基因193

一、靶细胞193

二、目的基因193

（三）血细胞导入技术的改进194

（二）体内法194

二、基因导入系统194

一、基因导入方式194

（一）回体法194

第二节 基因导入方式和导入系统194

（一）病毒载体195

（二）非病毒载体的分类及其特点198

第三节 基因治疗基本方式200

一、基因矫正和置换200

二、偿性基因治疗或称基因增补201

（一）导入正常外源基因201

（二）导入与致病基因无直接联系的治疗基因201

（三）导入自杀基因201

三、反义基因治疗或称干涉性基因治疗202

四、基因标记203

五、免疫治疗203

第八章 血液肿瘤免疫治疗学205

第一节 非特异性免疫治疗205

一、左旋咪唑205

二、香菇多糖206

三、细胞因子207

（一）粒细胞集落刺激因子207

（二）粒-巨噬细胞集落刺激因子209

（三）干扰素210

（五）白细胞介素4213

（四）白细胞介素2213

（六）白细胞介素12214

（七）白细胞介素15214

（八）肿瘤坏死因子214

四、细胞因子偶联物的临床应用214

第二节 单克隆抗体在血液肿瘤治疗中的应用218

一、非偶联单抗218

（一）非偶联单抗治疗恶性淋巴瘤218

（二）非偶联单抗治疗白血病221

二、免疫偶联物治疗血液肿瘤222

（一）单克隆抗体与药物偶联物223

（二）单克隆抗体与毒素偶联物224

（三）单克隆抗体与放射性核素偶联物227

第三节 肿瘤疫苗治疗血液系统恶性肿瘤232

一、肿瘤疫苗治疗B细胞肿瘤232

（一）独特型疫苗治疗B细胞肿瘤233

（二）核酸疫苗抗B细胞肿瘤的研究234

（三）独特型核酸疫苗进入临床试验239

（四）独特型核酸疫苗存在的问题240

二、肿瘤疫苗治疗白血病的研究240

（一）慢性粒细胞白血病240

（二）急性淋巴细胞白血病241

第四节 过继性免疫治疗244

一、概述244

（一）LAK细胞形态和免疫学特性245

二、淋巴因子激活的杀伤细胞——LAK细胞245

（二）LAK细胞的抗瘤活性246

（三）影响LAK细胞增殖及抗肿瘤活性因素247

（四）LAK细胞与血液肿瘤249

三、细胞因子诱导的杀伤细胞—CIK细胞252

（一）C2IK细胞形态和免疫学表型特征253

（二）CIK细胞的抗肿瘤活性253

（三）影响CIK细胞增殖和抗肿瘤活性的因素254

（四）CIK细胞杀肿瘤机制255

（五）CIK细胞在血液肿瘤中的应用255

四、肿瘤浸润性淋巴细胞258

（二）肿瘤细胞逃逸TIL免疫杀伤的机制259

（一）TIL细胞的分布与免疫学特性259

（三）TIL的分离和培养260

（四）TIL扩增和抗肿瘤效应调节因素260

（五）血液肿瘤与TIL细胞261

（六）TIL在临床中的应用262

五、树突状细胞的临床应用264

（一）白血病细胞来源的DC264

（二）肿瘤相关抗原刺激致敏DC265

（三）DC在血液肿瘤免疫治疗中的应用研究265

（四）基因修饰DC疫苗的应用研究267

六、NK细胞269

（一）NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制269

（二）NK细胞与血液肿瘤270

（三）NK细胞在血液肿瘤中的临床应用271

七、血液肿瘤抗原特异性CTL272

（一）CTL分类273

（二）CTL克隆性分析273

（三）TCRαβ+CTL273

（四）TCRγδ+CTL288

第五节 造血干细胞移植292

一、造血干细胞移植的类型293

（一）异基因造血干细胞移植293

（二）自体造血干细胞移植293

（一）异基因造血干细胞移植后免疫重建295

二、免疫重建295

（二）自体造血干细胞移植后免疫重建297

三、移植物抗宿主病与移植物抗白血病300

（一）急性GVHD300

（二）慢性GVHD302

（三）移植物抗白血病效应303

四、供体淋巴细胞输注过继免疫治疗309

（一）DLI抗肿瘤机制309

（二）DLI治疗移植后复发病人疗效和影响因素309

（三）DLI后GVHD与移植后GVHD312

（四）DLI在治疗血液肿瘤中的临床应用313

一、概述317

第六节 免疫调节基因治疗317

二、细胞因子基因治疗318

三、基因转导树突状细胞318

四、基因修饰CTL318

五、自杀基因转导免疫效应细胞319

六、免疫调节基因治疗在血液肿瘤中的应用319

（一）多发性骨髓瘤319

（二）白血病320

（三）淋巴瘤320

一、细胞培养影响因素和注意事项323

（一）影响细胞培养的因素323

第一节 淋巴细胞培养和细胞毒功能检测323

第九章 常用实验技术323

（二）基本培养技术324

二、淋巴细胞分选技术325

（一）概述325

（二）间接半抗原夹心盘化法326

（三）免疫磁珠分选法327

三、几种常用的淋巴细胞培养方法328

四、肿瘤抗原特异性CTL的培养331

五、树突状细胞的体外培养334

（一）外周血单核细胞来源DC的培养334

（二）白血病细胞来源DC的培养335

（三）DC的鉴定335

（二）纯化NK细胞的扩增338

（一）直接从PBMC中诱导NK细胞法338

六、NK细胞培养338

（三）诱导NK前体细胞分化和成熟339

（四）影响NK细胞培养的因素340

七、细胞毒活性检测344

（一）核素51Cr释放法344

（二）乳酸脱氢酶释放法345

（三）四甲基偶氮唑盐比色法346

第二节 独特型核酸疫苗制备操作规程347

第三节 血液肿瘤动物模型的建立及检测352

一、白血病诱发模型352

（一）急性髓性白血病模型建立352

（三）诱发小鼠白血病的人骨髓细胞系353

（二）X线诱导白血病353

二、直接荷瘤模型354

（一）非免疫缺陷小鼠白血病模型354

（二）小鼠红系白血病模型354

（三）小鼠微小残留白血病模型355

三、免疫缺陷小鼠中白血病模型的建立355

（一）BACB/c裸鼠中白血病模型鼠建立355

（二）严重联合免疫缺陷小鼠模型建立356

四、CML转基因小鼠模型359

（一）Bcr-abl表达调控模式的选择359

（二）BCR/ABL转基因小鼠360

（一）PCR和RT-PCR361

一、基因扩增技术361

第四节 实验技术361

（二）PCR-ELISA367

（三）实时定量PCR371

二、聚合酶联反应-单链DNA构象多态性376

三、基因扫描379

四、核酸印迹杂交技术383

（一）DNA印迹383

（二）RNA印迹杂交387

（三）斑点及狭缝印迹法388

（四）直接用探针对固定化的DNA进行杂交389

（五）H5反向点杂交391

五、蛋白质印迹技术392

六、微卫星技术399

七、荧光原位杂交技术402

八、细胞凋亡的检测405

第五节 流式细胞术在血液肿瘤中的应用412

一、流式细胞仪检测程序412

二、FCM测定DNA在血液肿瘤诊断中的应用414

三、FCM用于白血病免疫分型诊断415

四、FCM在白血病基因产物的表达和细胞凋亡的检测419

五、FCM在器官和骨髓移植的应用419

六、FCM在免疫血液病中的应用419

七、造血细胞分选420

英文缩略语与中文对照421