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第1章 分子概念与设计目标1

1.1 什么是分子1

1.2 分子的简化表达2

1.3 分子表面3

1.4 分子形状6

1.5 分子拓扑图形7

1.6 分子性质和图形不变量10

1.7 类药性概念12

1.8 骨架、连接子和侧链14

1.9 子结构相似性和“优势结构”17

1.10 分子的字符串表达21

1.11 从字符串入手构建分子23

1.12 从元素符号到原子类型25

1.13 进入第三维：自动构象生成26

1.14 生物活性构象29

参考文献30

第2章 受体-配体相互作用32

2.1 蛋白-配体相互作用的热力学32

2.2 熵的贡献34

2.3 从理论到实验：Ki和IC50值41

2.4 QSAR：定量评估结构-活性关系42

2.4.1 Free-Wilson分析44

2.4.2 Hansch模型45

2.4.3 3D-QSAR46

2.5 受体-配体相互作用类型48

2.6 生物效应团的概念52

2.7 潜在药效点56

2.8 用相关矢量构建药效团模型59

2.9 “硬球”和“模糊”药效团模型61

2.10 自动配体对接和打分的教训：什么可行及什么不可行66

2.11 像手套一样适合：另类的配体结合模式及诱导契合效应69

参考文献75

第3章 产生设计79

3.1 为什么需要计算机辅助分子设计79

3.2 药物靶标的数目有限81

3.3 配体结合位点87

3.4 基于配体的化合物库设计94

3.5 相似化合物未必以相似的方式与靶标结合97

3.6 同一配体可有多个结合模式98

3.7 GPCR是一类具有挑战性的靶标家族100

3.8 天然产物是灵感之源102

3.9 过渡态类似物是强效酶抑制剂104

3.10 新靶标有时需要新的配体设计理念108

3.11 从头设计概念109

3.12 从头设计中的主要和次要限制110

参考文献127

第4章 虚拟筛选131

4.1 药物发现流程132

4.2 高通量筛选（HTS）为何能成功132

4.3 从命中化合物到先导化合物134

4.4 设计过程的合理化136

4.5 从高多样性到低多样性138

4.6 多样性难以定量化141

4.7 从负设计到正设计142

4.8 注意频繁命中的分子145

4.9 形状匹配——粗略的过滤步骤147

4.10 终极目标：骨架跃迁150

4.11 集中库的化学多样性评价150

4.12 虚拟筛选得到新骨架化合物的成功实例151

4.13 案例分析158

4.13.1 Kv1.5离子通道调节剂的设计158

4.13.2 从天然产物衍生的组合库虚拟筛选发现新型5-脂氧酶抑制剂162

4.13.3 大麻素受体CB-1配体骨架的从头设计164

参考文献167

第5章 其他设计要求和机器学习方法171

5.1 物理化学和药物动力学171

5.2 五倍律174

5.3 药物动力学174

5.4 吸收176

5.5 分布178

5.6 代谢179

5.7 消除182

5.8 毒性182

5.9 前药和生物电子等排体185

5.10 机器学习方法用于先导物发现和优化187

5.11 一个重要的步骤：数据缩放204

5.12 机器学习方法用于化合物库设计205

5.13 药效团路线图210

5.14 案例分析213

5.14.1 代谢型谷氨酸受体mGluR变构调节剂的交叉活性预测213

5.14.2 多巴胺D3受体拮抗剂和血管紧张素转化酶ACE抑制剂215

5.14.3 用于组合优化的人工蚂蚁系统219

参考文献223

附录 专业词汇中英文对照227