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第一章 概述1

第一节 遗传毒理学的基本概念1

第二节 遗传毒理学的研究内容、任务和方法2

一、研究内容2

二、研究任务4

三、研究方法4

第三节 遗传毒理学的历史6

一、遗传毒理学的由来6

二、遗传毒理学在我国的发展8

第四节 遗传毒理学的现状和展望9

一、我国遗传毒理学的研究现状9

二、遗传毒理学展望13

参考文献14

第二章 遗传物质的结构与功能15

第一节 基因与DNA15

一、基因的发现15

二、DNA的发现15

三、DNA的结构16

四、DNA的复制18

第二节 染色体与基因组22

一、染色体概述22

二、真核生物染色体的基本结构22

三、原核生物染色体的特点26

四、真核生物基因组的特点27

五、基因组研究现状30

第三节 细胞分裂30

一、有丝分裂30

二、减数分裂32

第四节 蛋白质的生物合成34

一、mRNA与遗传密码子34

二、tRNA及其功能36

三、核糖体37

四、蛋白质的生物合成38

五、蛋白质前体的加工40

第五节 基因表达调控概述41

一、原核生物基因表达调控41

二、真核生物基因表达调控45

参考文献50

第三章 遗传毒物在体内的生物转运51

第一节 概述51

第二节 细胞膜与毒物转运52

一、被动转运53

二、特殊转运54

第三节 吸收55

一、吸收的测定55

二、经胃肠道吸收56

三、经呼吸道吸收57

四、经皮肤吸收59

五、经其他途径吸收60

第四节 分布、蓄积与贮存60

一、分布容积61

二、毒物在组织中的蓄积和贮存61

三、血脑屏障63

四、经胎盘转运64

五、毒物再分布65

第五节 排出65

一、糖尿排出65

二、随粪便排出66

三、随呼气排出68

四、经其他途径排出68

参考文献70

第四章 遗传毒物在体内的代谢转化71

第一节 几个基本概念71

第二节 Ⅰ相代谢反应72

一、氧化-还原反应72

二、水解反应76

第三节 Ⅱ相代谢反应78

一、谷胱甘肽结合78

二、葡糖醛酸结合79

三、N-乙酚化80

四、硫酸盐化81

五、甲基化82

第四节 代谢基因多态性82

一、细胞色素P-450基因超家族多态性84

二、谷脱甘肤S-转移酶(GST)基因超家族多态性86

三、N-乙酰基转移酶(NAT)基因家族多态性88

第五节 外源物质与基因以及基因与基因的相互关系90

一、外源物质与基因的相互关系90

二、外源物质代谢酶之间的相互关系91

参考文献92

第五重DNA损伤与修复93

第一节 DNA损伤93

一、DNA的自发性改变和损伤93

二、环境因子所致的DNA损伤100

第二节 DNA修复109

一、损伤的逆转——O烷基鸟嘌呤由烷基转移酶的修复110

二、碱基切除修复112

三、核苷酸切除修复120

四、链断裂的修复126

五、跨损伤的DNA合成134

六、错配修复139

第三节 DNA损伤诱发的细胞反应144

参考文献144

第六章 遗传霉性的类型及其形成机制147

第一节 遗传毒性的类型147

一、基因突变147

二、染色体畸变153

三、染色体数目异常160

四、DNA损伤161

五、诱重组效应162

第二节 遗传毒性的形成机制162

一、直接以DNA为靶的损伤机制162

二、不以DNA为靶的损伤机制174

第三节 影响遗传毒性的因素175

一、损伤的类型175

二、DNA损伤修复基因的遗传变异176

三、遗传不稳定性177

四、细胞增殖与突变177

参考文献177

第七章 遗传毒物与细胞死亡178

第一节 细胞凋亡和非凋亡性死亡178

第二节 细胞凋亡概论179

一、细胞凋亡执行器与蛋白酶半胱天冬酶级联反应179

二、半胱天冬酶的结构180

三、半胱天冬酶的激活181

四、半胱天冬酶的底物183

第三节 遗传毒物诱导细胞凋亡的信号及其转导通路186

一、由P53蛋白介导的细胞凋亡186

二、经第二信使神经酰胺介导的细胞凋亡190

三、经应激信号转导通路触发细胞凋亡193

四、经死亡因子受体触发凋亡的信号转导通路194

五、钙过荷诱发的细胞凋亡197

六、由线粒体触发细胞凋亡和线粒体死亡信号的整合作用198

七、MYC与细胞凋亡204

第四节 细胞凋亡信号转导通路的负调控机制204

一、半胱天冬酶的哺乳类内源性抑制物204

二、其他细胞信号转导通路对凋亡发生的负调控性影响207

第五节 细胞的非凋亡性死亡209

第六节 细胞凋亡的生物学特征及其检测209

一、根据凋亡细胞出现的终末表现设计的检查210

二、根据凋亡发生机制设计的检测技术212

参考文献213

第八章 细胞信号转导与遗传毒物作用机制216

第一节 细胞信号转导概论216

一、间隙连接细胞问信号传递217

二、细胞胞内和核受体介导的细胞信号转导218

三、细胞表面受体介导的细胞信号转导224

第二节 遗传毒物作用与细胞信号转导251

一、芳烃受体与遗传毒物作用251

二、视黄酸受体与视黄酸致畸作用253

三、发育性信号转导通路与发育异常和肿瘤发生254

四、DNA损伤剂诱发的细胞信号转导256

五、肿瘤跨膜信号转导通路中信号蛋白的功能异常与细胞增殖控制失常265

六、佛波酯类促癌物生物学效应与蛋白激酶C激活268

第三节 非DNA损伤驱动的突变形成269

一、低等生物中的非DNA损伤驱动的突变269

二、体细胞超突变270

三、α粒子辐射的旁观者效应271

第四节 细胞信号转导介人DNA损伤剂诱发的基因突变272

一、DNA损伤剂的暴露可诱发广泛的基因表达改变272

二、DNA损伤剂诱发未受直接攻击的碱基的突变273

三、低保真度DNA聚合酶与非定标性突变274

四、DNA聚合酶酶谱改变与细胞信号转导通路的激活274

参考文献275

第九章 细胞周期及其调控与遗传毒理279

第一节 细胞周期及其主要事件279

一、细胞周期的概念和时相的划分279

二、细胞周期各时相的主要事件282

第二节 哺乳动物细胞周期的调控286

一、细胞周期调控机制的分子基础286

二、CDK的调控机制291

三、细胞周期的调控294

第三节 遗传毒作用与细胞周期298

一、细胞周期监控机制的破坏298

二、细胞周期驱动机制的破坏303

三、可遗传人体肿瘤易感综合征304

四、常见的环境遗传毒性应激306

参考文献309

第十章 发育分化与遗传毒理311

第一节 发育过程的遗传调节311

一、定位信息312

二、组织者312

三、脑部的分节312

四、同源(异型)框基因：限定前后体轴定位特性313

五、左右不对称的确立314

六、神经管的基因调节314

七、神经管中基因与致畸剂的相互作用315

八、对生长、死亡和分化的直接影响316

九、肽类诱导信号316

十、疏水性配体318

十一、信号整合问题319

十二、全能性的维持320

十三、细胞反应：由致畸剂引起的细胞周期变化和细胞死亡320

十四、有关致畸剂对基因表达影响的研究技术321

十五、骨形态发生蛋白324

十六、基因组印迹328

第二节 衰老的遗传基础333

一、老年遗传学研讨的对象和范围333

二、衰老过程中所涉及的基因类别333

三、低等生物的衰老研究334

四、人类衰老的研究335

五、转基因小鼠与同源重组336

六、其他方面的研究337

第三节 发育与遗传毒理339

一、致畸剂与诱变剂的相关性339

二、环磷酪胺直接作用于DNA339

三、视黄酸参与发育的基因调控340

四、出生前死亡与基因损伤的关系341

五、化学物诱导小鼠模型中胚胎基因表达的改变343

参考文献343

第十一章 遗传毒性与疾病345

第一节 概述345

一、环境因素和遗传因素在疾病发生中的作用345

二、遗传毒理学在疾病研究中的意义346

三、突变的后果347

四、突变研究基因组学——遗传毒理学研究的新领域349

第二节 肿瘤350

一、已鉴定的人类致癌物350

二、遗传毒性与肿瘤的关系359

三、遗传毒性在肿瘤发生过程中的作用368

第三节 心血管疾病371

一、动脉粥样硬化372

二、高血压374

三、高脂蛋白血症376

四、缺血性脑血管病380

第四节 其他常见的多基因病384

一、糖尿病384

二、衰老387

三、神经退行性疾病390

四、骨质疏松394

第五节 生殖细胞突变的毒性效应395

一、对人类基因库的影响396

二、对人类后代健康的影响396

参考文献400

第十二章 遗传毒性检测方法及其评价402

第一节 遗传毒理学测试的常规分类402

第二节 基因突变测试概述404

一、微生物突变分析404

二、哺乳动物细胞突变分析408

三、昆虫突变分析409

四、哺乳动物体内突变分析410

第三节 染色体畸变测试413

一、染色体结构畸变的检测413

二、染色体数目改变的检测416

第四节 其他DNA损伤标志的测试419

一、DNA链断裂419

二、体细胞重组419

三、DNA加合物420

四、DNA修复检测421

五、姐妹染色单体交换分析421

六、细胞转化分析422

第五节 现代分子生物学技术在基因突变检测中的应用422

一、PCR单链构象多态性分析423

二、变性梯度凝胶电泳424

三、双链构象多态分析法425

四、变性高压液相色谱分析425

五、特异性等位基因扩增426

六、化学裂解错配碱基法426

七、酶错配切割法426

八、切割酶片段长度多态性分析427

九、限制性酶切位点突变分析427

十、连接酶链式反应428

十一、微卫星DNA分析429

十二、单核苷酸多态性分析430

十三、基因的体外诱变430

十四、DNA直接测序法430

十五、单细胞凝胶电泳432

十六、DNA芯片432

参考文献433

第十三章 遗传毒理学试验策略和资料的评价439

第一节 遗传毒性或诱变性与致癌性439

第二节 实验结果外推的可能性和局限性440

第三节 实验结果的判断440

一、初评441

二、综合评价443

第四节 单个测试系统结果的评价443

一、真阳性与假阳性443

二、真阴性与假阴性444

三、灵敏度与特异度444

四、符合率与预测价值445

第五节 组合试验的选择及其结果的评价446

一、组合试验的选择446

二、组合试验结果的评价447

第六节 组合试验的优化和分阶段试验449

第七节 职业人群遗传毒理效应的监测450

一、现状与进展450

二、监测的策略和注意事项453

第八节 确认人类致癌剂的艰巨性及其可能的途径454

参考文献455

第十四章 遗传毒理学在环境和人群监测中的应用456

第一节 环境复杂混合物的监测457

一、环境采集样品的遗传毒性监测457

二、空气、水、土壤现场环境的遗传毒性监测468

第二节 人群监测471

一、血细胞在人群监测中的应用472

二、非血细胞在人群监测中的应用473

三、生殖细胞突变的监测476

四、生物标志物在人群监测中的应用477

参考文献487

第十五章 遗传毒理学在各类化学品安全性评价中的应用489

第一节 农药489

一、农药的种类489

二、农药的遗传毒理学评价490

三、日本及欧洲的农药测试准则491

第二节 医药和生物制品492

一、药物492

二、生物制品498

三、国际协调会议(ICH)的指导原则及遗传毒性试499

第三节 食品及其添加剂503

一、食品503

二、食品添加剂504

三、高分子聚合物食品包装材料和食具容器505

四、新资源食品505

第四节 化妆品506

参考文献506

第十六章 遗传毒性的干预508

第一节 抗突变与抗癌作用508

一、抗诱变剂与抗致癌剂的类别508

二、抗诱变剂与抗致癌剂的作用机制510

第二节 抗突变与抗癌作用的评价524

一、方法学的发展524

二、抗诱变剂作用的评价527

第三节 肿瘤的化学预防532

一、肿瘤与环境的关系532

二、癌症的化学预防533

参考文献536

第十七章 遗传危险度评定537

第一节 基本概念537

一、危险度评定537

二、危险度管理538

三、遗传危险度评定538

第二节 遗传危险度评定中的危害鉴定538

一、结构与活性的关系539

二、遗传危害鉴定与诱变性测试541

第三节 剂量-反应评定543

一、剂量分析543

二、剂量反应分析545

第四节 环境与人类监测548

第五节 暴露评定549

一、基本概念549

二、暴露评定550

第六节 遗传危险度特征描述552

一、定性危险度评定552

二、人类遗传危险度外推553

三、危险度的量化557

第七节 遗传危险度的影响因素558

一、内源因素558

二、背景突变率559

三、细胞繁殖和细胞类型559

四、性别560

五、年龄560

六、饮食560

七、经济和社会因素560

八、暴露持续时段560

索引564