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第四篇 符合GLP原则的遗传毒理学试验1

第二十七章 遗传毒理学试验概述1

第一节 遗传毒理学评价1

第二节 遗传毒理学试验原则6

第三节 OECD GLP原则在体外实验中的应用简介8

第四节 遗传毒理学试验的生物安全及防护问题12

第二十八章 体外遗传毒性试验通用标准操作程序14

第一节 体外致突变试验的操作与安全性规程14

第二节 体外毒理学试验供试品处理、称重和处置16

第三节 体外毒理学试验放射性供试品的储存、操作和管理18

第四节 微生物材料的贮存、操作和处理18

第五节 组织培养材料的贮存、操作和处理19

第六节 生物安全柜的使用21

第七节 高压灭菌器及灭菌锅的使用22

第八节 菌落计数仪的校正和使用23

第九节 体外毒理学试验结果的记录及归档23

第十节 培养基和玻璃器皿的灭菌24

第十一节 肝匀浆和S9混合物的制备25

第十二节 肝S9制剂质量控制试验29

第十三节 组织培养细胞的培养液的制备、质量控制和贮存34

第二十九章 Ames试验相关的标准操作程序38

第一节 Ames标准试验程序38

第二节 试验菌株的维护和保存48

第三节 Ames试验指示菌株的特性鉴定程序51

第四节 Ames试验质量控制54

第五节 Ames试验菌落计数及其评价55

第六节 Ames试验试剂的配制及储存62

第七节 Ames试验方案、报告、QAU审查80

第三十章 使用大肠杆菌作为指示菌的致突变试验92

第一节 简介92

第二节 大肠杆菌TRP+回复突变试验92

第三节 大肠杆菌DNA修复试验96

第四节 大肠杆菌TRP+回复试验培养液制备、质量控制和贮藏98

第五节 大肠杆菌DNA修复试验培养液的制备、质量控制和贮存100

第三十一章 酵母菌基因突变试验103

第一节 酵母菌D5重组试验及结果分析103

第二节 酵母菌D5的质量控制、维持和贮存105

第三节 酵母菌D5的有丝分裂重组试验106

第四节 酵母菌D5重组试验中培养液的制备、质量控制和贮藏107

第三十二章 符合GLP原则的微核试验技术110

第一节 啮齿类动物体内骨髓细胞微核试验程序110

第二节 体外细胞微核试验111

第三节 微核试验的标准操作规程116

第四节 微核试验的试验方案、报告及审核117

第三十三章 符合GLP原则的染色体畸变试验127

第一节 体内染色体畸变实验方法学127

第二节 体外染色体畸变试验程序130

第三节 体内外染色体畸变试验常用程序140

第四节 体外细胞遗传学代谢活化系统的应用160

第五节 染色体畸变试验方案和报告的起草及审查164

第三十四章 DNA的损伤与修复检测——彗星试验及UDS试验176

第一节 DNA损伤的检验——彗星试验程序176

第二节 应用程序外DNA合成（UDS）试验检测大鼠肝细胞DNA修复178

第三节 人细胞DNA修复试验182

第四节 用［3H］—脱氧尿苷分析DNA修复试验184

第五节 放射自显影DNA修复实验185

第六节 与UDS相关SOP186

第七节 UDS实验试剂配制207

第三十五章 哺乳动物细胞基因突变试验标准操作程序223

第一节 哺乳动物细胞致突变试验概述223

第二节 L5178Y小鼠淋巴瘤TK基因正向突变试验225

第三节 L5178Y／TK+／-小鼠淋巴瘤试验方案的起草253

第四节 V79和V79衍生HPRT-／GPT+G12细胞致突变试验256

第五节 CHO HGPRT正向突变试验方案259

第三十六章 细胞转化试验方法学265

第一节 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验265

第二节 BHK（幼年地鼠肾细胞）细胞转化试验268

第三节 实验瓶皿的气体调节和维持269

第四节 琼脂糖中克隆生长情况的计算270

第五节 细胞转化数据的评价271

第六节 细胞转化试验标准操作规程实例272

第七节 细胞转化试验试剂配制284

第五篇 在GLP条件下的生殖毒理学试验291

第三十七章 生殖毒理学试验概述291

第一节 生殖毒理学试验方法学进展291

第二节 GLP要求293

第三节 ICH推荐的研究方案——联合研究293

第四节 方法学问题296

第三十八章 符合GLP法规的生殖毒理学方法303

第一节 啮齿类产前发育毒性体内评估303

第二节 体外致畸试验——中面部组织和继发腭的器官培养316

第三节 雄性生殖毒理学体内模型323

第四节 啮齿类交配指导原则330

第五节 雄性生殖系统组织病理学技术335

第六节 睾丸精子头计数程序344

第七节 体外致畸研究中大鼠胚胎的培养348

第八节 致畸试验操作程序——大鼠355

第九节 致畸试验操作程序——兔子358

第十节 剔除胎鼠和胎兔内脏进行骨骼检查程序361

第十一节 对胎兔和胎鼠进行茜素染色362

第十二节 胎兔和胎鼠的骨骼检查程序364

第十三节 Bouin’s液固定胎鼠的观察程序365

第十四节 Bouin’s液固定胎兔的观察程序366

第十五节 大（小）鼠显性致死试验程序367

第十六节 大小鼠一代繁殖试验程序368

第十七节 啮齿类胎儿的形态学和行为学观察程序370

第十八节 阴道涂片以判定是否交配成功程序372

第十九节 繁殖试验：生产和泌乳373

第二十节 胎儿性别辨别与称重（啮齿类）程序374

第二十一节 胎儿的断奶、随机分组、编号及处理（啮齿类）程序375

第二十二节 阴道涂片确定动情周期——大鼠375

第三十九章 生殖毒理学试验质量控制与审查377

第一节 简介377

第二节 发育和生殖毒性试验的质量保证377

第三节 质量关注和质量控制措施382

第四节 结论385

第五节 生殖和发育毒理学研究的审查——实例386

第四十章 生殖发育毒理学术语395

第六篇 体外细胞毒理学406

第四十一章 体外毒理学在药物安全性评价中的应用简介406

第一节 概述406

第二节 体外试验的证实程序407

第三节 体外试验加入管理要求中的程序408

第四节 体外试验被考虑接受的领域408

第五节 对于医学产品临床前开发的一般指导409

第六节 欧洲替代方法证实中心409

第七节 体外毒理学实验的优缺点比较409

第八节 人体肝组织培养材料在代谢、毒理学研究中的应用410

第九节 研究肾脏毒性体外模型的进展412

第十节 心血管细胞培养技术在药理、毒理学中的应用415

第十一节 肝细胞制备实例—实验动物原位灌流分离完整肝细胞418

第十二节 肝细胞制备——切除肝脏的灌流420

第十三节 肝细胞冻存421

第十四节 肝细胞培养在药物安全性评价中的应用422

第四十二章 哺乳动物细胞组织培养技术424

第一节 概述424

第二节 无菌技术424

第三节 单层细胞的胰酶消化和传代程序427

第四节 悬浮培养基中细胞的传代程序428

第五节 在单层培养基中生长的人体细胞的冻存程序429

第六节 悬浮培养基中生长细胞的冻存程序430

第七节 冻存细胞的解冻和复苏程序430

第八节 细胞计数及存活率测定程序431

第九节 支持试验程序432

第十节 评论434

第四十三章 检测细胞毒性的体外方法436

第一节 细胞毒性试验总则436

第二节 细胞存活率测定标准操作程序437

第三节 检测细胞毒性的试剂和溶液447

第四节 评论448

第五节 细胞毒性试验SOP实例455

第六节 细胞毒性试验基本操作规程457

第七篇 毒理统计学467

第四十四章 统计学在毒理学安全性评价中的应用467

第一节 前言467

第二节 选择统计学方法的原则468

第三节 假设检验：单因素参数检验471

第四节 分类和分级资料的假设检验484

第五节 在毒理学中数据分析的应用492

第六节 综合评价实验结果的统计学意义和生物学意义495

第四十五章 毒理学安全性评价中毒理统计学问题497

第一节 毒理统计学中的常见文体及术语497

第二节 常用统计学问题502

第四十六章 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题530

第一节 发育生殖毒理学试验与致癌试验的统计分析问题530

第二节 啮齿类动物致癌试验统计学分析540

第八篇 符合GLP原则的供试品管理544

第四十七章 在GLP原则下供试品与对照品的管理544

第一节 供试品管理的概述544

第二节 供试品管理标准操作程序模版549

第九篇 符合GLP原则的仪器设备管理563

第四十八章 符合GLP原则的仪器设备管理总论563

第一节 仪器设备管理的GLP要求563

第二节 仪器设备管理校准与维护的SOP的起草指导567

第三节 仪器校准与维护的SOP569

第四节 仪器校准与维护的SOP-SOP开发的流程图572

第五节 仪器校准与维护的SOP-SOP撰写的细节部署575

第四十九章 计算机的安全与管理578

第一节 计算机安全1——逻辑安全578

第二节 GLP条件下计算机系统的数据备份和恢复583

第三节 计算机安全3——系统归档和还原587

第五十章 仪器设备SOP实例591

第十篇 质量保证与质量控制600

第五十一章 质量保证部门及其职责600

第一节 质量保证部门及其职责概述600

第二节 如何建立质量控制与质量保证体系605

第三节 OECD一种符合性实验室检查和审核操作指导原则简介609

第五十二章 毒理学具体试验的审查617

第一节 GLP符合性非临床研究机构的质量保证部的职责617

第二节 一般毒理质量控制620

第三节 免疫毒理学质量控制考虑626

第四节 遗传毒理学研究的质量控制628

第五节 如何审核病理学数据630

第六节 啮齿动物致癌研究的病理学质量保证632

第七节 临床病理学实验室质量控制及检查638

第八节 确定符合GLP标准要求的核查638

第五十三章 非临床安全性评价机构人员考核内容647

第一节 专题负责人的管理和职责647

第二节 试验机构人员考核考虑的问题653

第十一篇 符合GLP原则的研究资料归档658

第五十四章 符合GLP原则的资料归档程序658

第一节 概述658

第二节 原始资料的归档660

第三节 符合GLP原则的电子资料归档的指导原则665

第五十五章 归档的标准操作规程范例671

第十二篇 毒理学试验设计方案模板681

第五十六章 毒理学试验方案模版681

第一节 GLP法规对试验方案的要求681

第二节 一般毒性试验方案模版683

第三节 局部毒性试验方案模版688

第四节 遗传毒理学试验方案模版705

第五节 啮齿类长期致癌试验708

第七节 体外细胞毒理学试验方案714

第八节 安全性药理学研究模板718

第十三篇 毒物动力学724

第五十七章 毒物动力学在药物非临床安全性评价中的基本原理和应用724

第一节 毒物动力学概述724

第二节 毒代动力学研究指标726

第三节 生理毒物动力学（PBTK）730

第四节 毒物动力学的应用731

第五节 小结743

第十四篇 新技术新方法744

第五十八章 在现代毒理学研究中的新技术应用744

第一节 PCR的标准程序及优化744

第二节 在凝胶和印迹中放射标记蛋白的检测及定量752

第三节 Northern斑点分析758

第四节 单向蛋白质SDS凝胶电泳766