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第一部分 药物化学概要3

第1章 药物发现史3

1.1引言4

1.2药物发现的200年历史6

1.3近代药物研发的新趋势59

参考文献67

第2章 药物化学的定义和目的、药物作用阶段及药物分类84

2.1定义和目的84

2.2药物作用阶段88

2.3药物的分类90

参考文献94

第3章 药效的测定和表示97

3.1引言97

3.2体外实验99

3.3离体实验107

3.4体内实验109

参考文献111

第4章 药物分子靶标113

4.1引言114

4.2药物靶标：酶117

4.3药物靶标：膜转运蛋白118

4.4药物靶标：电压门控离子通道119

4.5药物靶标：非选择性阳离子通道123

4.6配体直接门控离子通道（内源性离子受体通道）123

4.7内源性活性酶受体126

4.8偶联到各种胞浆蛋白的受体128

4.9 G-蛋白偶联受体（GPCRs）131

4.10药物靶标：细胞核受体137

参考文献139

第5章 药物靶标，靶标识别、鉴定和筛选144

5.1引言144

5.2改进疾病病因的识别145

5.3生物药物疗法146

5.4药物靶标识别148

5.5从活性化合物到先导化合物153

5.6临床生物标记物159

5.7小结160

参考文献160

第二部分 先导化合物的发现策略167

第6章 先导化合物的发现策略及假设167

6.1简介167

6.2策略一：类似物设计168

6.3策略二：系统筛选172

6.4策略三：生物信息的开发利用177

6.5策略四：计划性研究及合理设计方法（应用实例）183

6.6总结186

参考文献187

第7章 高通量筛选和药物发现191

7.1简介191

7.2历史背景192

7.3从筛选到先导化合物194

7.4先导化合物来源于筛选的药物196

7.5近来的应用实例202

7.6结论204

参考文献205

第8章 作为药物及先导化合物结构的天然产物213

8.1绪论213

8.2天然产物在药物发现和开发中的重要性214

8.3基于天然产物的有效药物发现的方法设计218

8.4天然产物及其类似物作为药物的案例226

8.5未来天然产物作为药物和药物设计模板的研究方向235

8.6总结239

参考文献239

第9章 化合物库建设中的生物学导向及多样性导向合成253

9.1简介253

9.2多样性导向合成254

9.3生物学导向合成260

9.4结论与展望274

参考文献275

第10章 虚拟筛选：使用数据库挖掘技术的候选化合物发现方法282

10.1引言282

10.2化学结构的表示方法285

10.3数据挖掘方法291

10.4数据库搜索291

10.5应用293

10.6结论及未来的研究方向298

参考文献298

第11章 基于碎片的药物设计310

11.1配体-蛋白质相互作用：基本原理310

11.2制药企业在20世纪90年代后期的药物发现状况313

11.3什么是FBDD314

11.4 FBDD化合物库的创建和分析318

11.5核磁共振319

11.6 X射线衍射晶体学322

11.7其他生物物理和生物化学筛选技术323

11.8活性碎片的后续发展方法324

11.9未来发展的趋势326

参考文献327

第12章 类先导性和类药性332

12.1引言332

12.2评价类药性333

12.3选择更好的先导化合物：类先导性340

12.4结论343

参考文献343

第13章 网络直通车：利用因特网作为药物化学的工具347

13.1简介347

13.2博客348

13.3维基349

13.4化合物信息350

13.5化合物的生物学性质352

13.6药物信息354

13.7物理化学信息355

13.8分子性质的预测和计算356

13.9化合物供应商358

13.10化合物合成359

13.11化学软件程序360

13.12分析363

13.13化学出版物363

13.14专利信息366

13.15毒理学368

13.16元站点和技术服务提供商数据库370

第三部分 构效关系初探375

第14章 同系物分子变换：插烯物和插苯物375

14.1同系物系列375

14.2插烯物和插苯物386

参考文献392

第15章 基于电子等排原理的分子变换397

15.1引言397

15.2历史：电子等排概念的发展399

15.3电子等排和生物电子等排修饰402

15.4骨架迁越439

15.5对电子等排结构变换的分析443

15.6少数类金属物-毒性电子等排体447

参考文献451

第16章 环系转换471

16.1引言471

16.2模拟性方法472

16.3剖裂方法487

16.4拼接方法489

16.5结语491

参考文献492

第17章 药物化学中的构象限制和（或）立体障碍498

17.1引言498

17.2实例研究505

17.3总结与展望516

参考文献516

第18章 同二聚体和异二聚体配体：挛药原理520

18.1引言520

18.2同二聚体和对称性配体523

18.3异二聚体和双重作用配体532

18.4同挛药和异挛药的结合模式分析544

18.5总结552

参考文献553

第19章 初步构效关系研究的应用策略564

19.1引言564

19.2初步考察564

19.3苗头化合物的优化策略567

19.4应用规则574

参考文献579

第四部分 取代基和官能团：构效关系的定性和定量问题585

第20章 取代基585

20.1概述585

20.2甲基586

20.3不饱和基团效应598

20.4卤代基606

20.5羟基613

20.6硫醇和其他含硫基团614

20.7酸性基团617

20.8碱性基团620

20.9其他结合位点的结合621

参考文献622

第21章 官能团在药物-受体相互作用中的功能630

21.1引言630

21.2总则630

21.3药物与受体间静电和立体匹配的重要性631

21.4官能团对药物-受体相互作用的贡献641

21.5协同结合647

参考文献648

第22章 化合物性质和药物质量652

22.1引言652

22.2组合化学库653

22.3肠渗透性的化学控制657

22.4水溶性的化学控制658

22.5化合物的体外性能和化学控制660

22.6代谢稳定性661

22.7渗透性筛选中可接受的溶解性指导方针664

参考文献664

第23章 定量结构-活性关系方法666

23.1 QSAR概述666

23.2发展回顾与展望668

23.3 QSAR方法学669

23.4实践应用685

参考文献692

第五部分 空间组织、受体定位和分子模拟701

第24章 概述：搜寻具有生物学效应的化学空间701

24.1引言701

24.2化学空间有多大702

24.3生物学空间极其微小702

24.4有限的生物学空间作为有效的生物学策略704

参考文献704

第25章 药理学空间706

25.1什么是药理学空间706

25.2化学空间707

25.3靶标空间710

25.4结语718

参考文献719

第26章 药物中的光学异构现象722

26.1引言722

26.2实验事实及其解释723

26.3光学异构及药效学方面728

26.4光学异构及药代动力学效应730

26.5现实考虑733

参考文献738

第27章 多靶标药物：药物化学家的策略和挑战744

27.1引言744

27.2产生先导化合物的策略747

27.3 DML发现的重点领域（1990—2005年）749

27.4活性谱和宽泛选择性的优化761

27.5物理化学性质挑战763

27.6小结767

参考文献767

第28章 药效团识别与虚拟受体模型774

28.1概述774

28.2方法学777

28.3高级方法781

28.4应用研究785

28.5结论790

参考文献790

第29章3D定量结构-性质关系795

29.1简介795

29.2 3D QSAR工作流程797

29.3 3D QSAR：构象分析和分子叠合798

29.4 3D分子场描述符的计算799

29.5统计工具801

29.6不依赖叠合的3D QSAR技术801

29.7 3D QSAR模型的验证803

29.8应用804

29.9结论和未来方向813

参考文献814

第30章 蛋白质结晶学与药物发现821

30.1概述821

30.2历史背景823

30.3实例826

30.4蛋白质结晶学的基本原理和方法828

30.5实际应用842

参考文献852

第六部分 化学修饰对药代动力学性质的影响867

第31章 决定药代动力学性质的生理因素867

31.1引言867

31.2透过生物屏障的药物通道869

31.3药物的吸收871

31.4药物分布876

31.5药物消除878

31.6一些药物代谢动力学参数和术语881

31.7影响药代动力学的因素887

参考文献889

第32章 生物转化反应及其酶890

32.1引言890

32.2官能化反应（Ⅰ相反应）892

32.3结合反应（Ⅱ相反应）902

32.4影响药物代谢的生物因子910

32.5结语911

参考文献912

第33章 药物毒性产生的化学机制916

33.1历史背景916

33.2引言917

33.3生物转化过程中的反应918

33.4产生毒性代谢物的代谢转化示例931

33.5结论939

参考文献942

第34章 药物转运机制及其对药物分布与药效的影响949

34.1引言949

34.2转运蛋白的生物学性质与功能950

34.3与药物处置相关的转运蛋白955

34.4转运蛋白在药物代谢动力学、药效动力学和毒理学中的作用960

34.5结论966

参考文献966

第35章 提高药物口服生物利用度和改善脑通透性的策略968

35.1引言968

35.2提高口服生物利用度968

35.3改善药物的脑通透性976

35.4结论982

参考文献982

第36章 前体药物和生物前体的设计985

36.1引言985

36.2前体药物的分类986

36.3载体前体药物应用实例989

36.4特殊的载体前药设计999

36.5生物前体药物应用实例1003

36.6讨论1011

36.7困难和局限性1012

36.8结论1013

参考文献1014

第七部分 溶解与配方问题的药物和化学解决方法1027

第37章 成盐法制备水溶性化合物1027

37.1介绍1027

37.2化合物的水溶性1028

37.3酸、碱在药物分子成盐中的应用1031

37.4成盐方法的初期研究1032

37.5不同结晶盐的比较1036

37.6成盐类型对药物剂型的影响1043

37.7结论1047

参考文献1047

第38章 通过共价键连接水溶性片段制备水溶性化合物1050

38.1引言1050

38.2增加药物水溶性的策略1051

38.3酸性水溶性侧链1053

38.4碱性水溶性侧链1061

38.5非电离化侧链1065

38.6结论和展望1068

参考文献1069

第39章 药物在有机溶剂、胶束溶液或其他胶体分散系统中的溶解行为1076

39.1简介1076

39.2控制药物溶解和吸收的因素1078

39.3水-潜溶媒系统1080

39.4表面活性剂介导的溶解行为1085

39.5脂质载体中的溶解1092

39.6纳米颗粒和其他纳米胶粒技术1098

39.7纳米胶粒的药物传递和清除机制1101

39.8用于癌症治疗的胶体系统的药物传递和蓄积1102

39.9通过纳米胶粒药物传递系统修饰药物毒性1104

参考文献1105

第40章 环糊精对药物性质的改善1113

40.1引言1113

40.2药用环糊精1114

40.3环糊精对药物性质的改善1117

40.4基于环糊精的定位药物输送1137

40.5结论1142

参考文献1143

第41章 解决制剂问题的化学和物理化学方法1153

41.1引言1153

41.2增加化学稳定性1154

41.3多肽和蛋白质类药物的剂型改进1157

41.4介晶态的处理1158

41.5升高熔点1159

41.6胃肠道刺激性和注射疼痛1161

41.7抑制不良感官特性1163

参考文献1166

第八部分 新药开发：法律和经济方面1173

第42章 药物的发现、剂型研究和产品开发1173

42.1概论1173

42.2药物发现过程1173

42.3确定实验剂型——创造性阶段1176

42.4新药的工业化开发过程1181

42.5规范体系下的药品开发和药品质量研究1183

参考文献1184

第43章 药品命名规则1186

43.1概论1186

43.2药物的商品名和非专利名1186

43.3药品的命名1187

43.4非专利名的使用和保护1198

43.5总结1198

参考文献1198

附录 药品INN推荐名的选定程序1199

第44章 药品保护中的法律问题——药物化学家们应该了解的专利保护知识1202

44.1概论1202

44.2专利的定义——专利权1207

44.3发明的类型1207

44.4专利的主题：专利申请的实质条件及形式条件1208

44.5专利的有效期1217

44.6专利的所有权1218

44.7专利侵权1219

44.8专利是一种信息来源的途径1219

44.9制药业的专利保护1219

44.10结论1221

参考文献1221

第45章 药品的消费和生产1223

45.1“重要”药物1224

45.2药物的来源1232

45.3药物的生产1234

45.4社会和经济因素1241

45.5制药工业的前景1253

参考文献1256