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第1章 半合成抗生素的工业化合成1

1 半合成抗生素的早期概况（1950—1970）1

1.1 半合成抗生素的发展1

1.2 6-APA、7-ACA和7-ADCA的发现2

1.3 前工业化工艺4

2 第一代工业化工艺5

2.1 产量最大的产品5

2.2 氨苄青霉素工艺的生命周期8

2.3 苯甘氨酸产品链的发展12

2.4 阿莫西林的工业化工艺16

2.5 对羟基苯甘氨酸的发展17

2.6 头孢菌素工艺19

2.7 市场与工艺的发展24

3 第二代工业化工艺29

3.1 生物催化作用介绍29

3.2 与6-APA和7-ADCA的酶催化链接30

3.3 针对（工艺）整合的最初工作32

4 第三代工艺34

4.1 市场前景34

4.2 工艺前瞻36

5 参考文献37

5.1 书籍类37

5.2 综述类37

第2章 头孢菌素类抗生素化学的分子精度39

1 引言39

2 头孢菌素类抗生素络合物的包合型络合作用42

2.1 与β-萘酚的络合42

2.2 包合结构中的诱导适配现象47

2.3 通过分子模型预测包合物的构成55

2.4 萘类衍生物络合剂的效率57

2.5 酶法合成头孢拉定中用于包合作用的绿色络合剂61

2.6 利用包合作用诱导不对称转化的头孢菌素合成63

3 氨基酸侧链的合成65

3.1 相关文献65

3.2 对羟基苯甘氨酸（HPG）Mannich缩合的区域化学67

3.3 从对-苯醌合成对-羟基甘氨酸68

4 头孢菌素β-内酰胺核的修饰71

4.1 从7-氨基头孢烷酸（7-ACA）合成3-羟基头孢71

4.2 从3-羧基头孢合成3-氯头孢73

4.3 3-甲酰头孢菌素的Wittig反应74

4.4 结束语75

5 参考文献75

第3章 β-内酰胺类抗生素合成中的生物催化剂和生物催化78

1 引言78

2 侧链供体处理技术的发展79

2.1 现有路线79

2.2 通过脂肪酶催化氨解苯甘氨酸酯的动态动力学水解80

2．3 酶水解消旋的苯氨基乙腈82

2.4 侧链供体的替代物：热力学链接85

3 侧链的活性降解、链接和循环使用86

3.1 α-氨基酸的无盐酯化86

3.2 PGA和PGM混合链接到6-APA88

3.3 利用D-苯氨基乙腈两步一锅法合成头孢羟氨苄91

4 开发优质催化剂用于β-内酰胺类抗生素的合成92

4.1 引言92

4.2 在有机溶剂中合成β-内酰胺类抗生素93

4.3 在水溶液中，利用青霉素水解酶的交联聚合物作为有效的链接催化剂94

4.4 利用交联的多枝聚合物青霉素酰化酶有效地合成β-內酰胺类抗生素96

4.5 固定在交联的对苯二甲胺上的固定化青霉素酰化酶：如游离酶活性一样的异相催化97

4.6 利用助剂增加S/H比值100

4.7 青霉素酰化酶活性位点的减弱101

4.8 失活的青霉素酰化酶的LC-MS105

5 青霉素酰化酶催化的合成与氨基分解107

5.1 青霉素酰化酶合成二肽：一种化学酶法获得光学纯二酮哌嗪类化合物的路线107

5.2 在水相-有机相中，青霉素酰化酶催化氨解反应108

6 结论与展望112

7 致谢114

8 参考文献114

第4章 青霉素制备过程中的处理技术与一体化处理技术118

1 引言118

1.1 半合成青霉素的合成118

1.2 酶催化生产阿莫西林119

1.3 由青霉素G生产阿莫西林的捷径121

1.4 本章梗概123

2 抗生素相行为综述123

2.1 校正模型124

2.2 混合溶剂的溶解性125

2.3 混合溶剂的分离126

2.4 相关的不同萃取系统128

2.5 一般的极性扫描129

2.6 注释131

3 热力学控制的阿莫西林合成过程131

3.1 背景131

3.2 热力学控制的悬浮-悬浮过程的可行性132

3.3 共溶剂的添加133

4 动力学控制的APA与HPGM酶链接134

4.1 动力学控制的悬浮-悬浮反应134

4.2 模拟135

5 由青霉素G合成阿莫西林的捷径137

5.1 萃取酶催化青霉素G的水解137

5.2 萃取催化的模型138

5.3 实验转化率和模型预测139

5.4 将青霉素G的萃取水解与动力学控制合成阿莫西林相结合的工艺141

5.5 在无水有机溶剂中进行一锅法捷径143

5.6 注释144

6 多功能生物反应器145

6.1 分离反应器的模型145

6.2 与萃取水解反应相似的结果147

6.3 案例研究：青霉素G的水解149

6.4 分步萃取合成反应器150

7 简单的和多组分的SSA的结晶151

7.1 模型151

7.2 批量放大实验152

7.3 结晶：形态学与动力学154

7.4 批处理结晶过程的模拟155

7.5 注释156

8 结论157

9 致谢158

10　参考文献158

第5章 生物催化生产半合成头孢类抗生素：处理技术与一体化164

1 背景164

2 决定性思路164

3 生物催化反应166

3.1 利用固定化酶对己二酰基-7-ADCA进行水解168

3.2 利用固定化酶合成头孢氨苄171

4 生物催化剂自身：形式173

4.1 细胞还是酶173

4.2 游离的还是固定化的174

4.3 游离的或固定化的生物催化剂：己二酰-7-ADCA的水解175

4.4 游离的或固定化的：头孢氨苄的合成177

4.5 扩散限制180

5 生物催化和它的环境：反应介质180

5.1 液体／液体181

5.2 固相／固相181

5.3 热力学模型183

6 生物催化反应器183

6.1 标准的还是新式的183

6.2 非等温生物反应器184

6.3 批量生产还是连续生产184

6.4 批量或连续：己二酰-7-ADCA的水解185

7 处理过程的一体化188

7.1 头孢氨苄的合成与副产品的原位除去189

7.2 己二酰-7-ADCA的水解与头孢氨苄的合成的结合192

7.3 反应和产品移去的结合193

7.4 己二酰-7-ADCA的水解和下游处理194

7.5 过程概念196

8 未来展望197

9 致谢198

10 参考文献198

第6章 用于半合成抗生素酶的工程化202

1 引言202

2 青霉素酰化酶202

3 大肠杆菌青霉素酰化酶204

3.1 青霉素酰化酶的底物特异性、专一性205

3.2 3-D结构207

4 大肠杆菌酰化酶在半合成β-内酰胺类抗生素合成中的应用208

4.1 青霉素酰化酶中酶与底物的相互作用209

4.2 动力学问题209

4.3 蛋白质工程214

5 展望218

5.1 现有生物催化剂的优化218

5.2 新的青霉素酰化酶218

5.3 α-氨基酸酯的水解酶219

5.4 乙酰转移酶220

5.5 发酵生产半合成青霉素和头孢类抗生素221

6 致谢222

7 参考文献222

第7章 青霉素G发酵过程中新陈代谢的模型化227

1 引言227

1.1 “细胞工厂”的概念227

1.2 现有精细化学品生产与“细胞工厂”对比227

1.3 产黄青霉菌细胞工厂229

1.4 细胞工厂，机会的问题和一个“有目的直接应用”230

1.5 新陈代谢过程的关键问题232

2 青霉素G生物合成新陈代谢瓶颈的可能位置233

3 产黄青霉菌成长和青霉素G生产的化学计量模型的发展236

3.1 互补反应路径236

3.2 细胞溶质NDAPH的再生237

3.3 半胱氨酸的生物合成237

3.4 细胞内部的分室237

3.5 溶剂通过细胞膜的传递238

3.6 细胞内部的转运239

4 在产黄青霉菌的高产菌株生长和青霉素生产的能量学239

4.1 最大产率的估计239

4.2 新陈代谢系统中ATP化学计量模型241

4.3 ATP化学计量参数的估计242

4.4 底物的最大产率与维持系数246

4.5 青霉素的最大理论产率247

4.6 有氧气时的最大产率和维持系数247

4.7 对生产青霉素过程中额外需求能量估计值的验证248

4.8 作为ATP计量化学参数函数的最大产率与维持系数的表达249

5 生物合成青霉素G中，利用代谢分析来确定代谢瓶颈250

5.1 确定青霉素生产的主要节点250

5.2 葡萄糖、乙醇和乙酯的限制性恒化培养251

5.3 稳定态的平衡数据253

5.4 青霉素的产率是生长速度的函数254

5.5 在主要点周围流动系数的改变256

5.6 细胞溶质NADPH的供应257

6 应用13C-NMR对细胞内部流动进行统计258

6.1 稳定状态下代谢流分析中的问题258

6.2 克服不可观察流动的解决方法259

6.3 在代谢流动分析中使用13C-NMR261

6.4 13C标记研究的结果262

7 对产黄青霉菌中青霉素-G生产调节的最初模型化工作263

7.1 控制系统和产品形成263

7.2 青霉素生产的简单动力学模型263

8 结论和展望265

9 参考文献266